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2011 年度 実施状況報告書

肺腺癌の上皮間葉系転換におけるクロマチンリモデリング分子の機能異常の関与

研究課題

研究課題/領域番号 23790413
研究機関自治医科大学

研究代表者

松原 大祐  自治医科大学, 医学部, 助教 (80415554)

研究期間 (年度) 2011-04-28 – 2013-03-31
キーワードBRG1 / BRM / EMT / Lung adenocarcinoma
研究概要

SWI/SNF chromatin remodeling complexesの二つのcore factorであるBRG1, BRMは腫瘍抑制因子としての働きが示唆されるも、肺癌での検討は十分ではない。我々は肺腺癌細胞株15株、自治医大肺腺癌症例93例の組織切片、442例の原発性肺線癌の遺伝子発現データを用いて、肺線癌におけるBRG1, BRM欠損が上皮間葉系転換(EMT)形質と関連することを見出した。すなわち、肺腺癌細胞株において、15株中6株がBRG1変異型であり、いずれもBRG1の遺伝子レベル、タンパクレベルの発現低下が認められるのみならず、E-cadherin、気管支上皮マーカー(TTF1, CK7, MUC1)の発現の低下と、vimentinの高発現が見られるEMT phenotypeであるのに対し、BRG1野生型では、BRG1、E-cadherin、気管支上皮マーカーの発現は高く、vimentinの発現は低いBronchial Epithelial phenotypeであった。また、EGFR、MET、HER2の変異・増幅はBRG1野生型に高頻度にみられるも、BRG1変異型ではみられなかった。BRM欠損もまた、EMT phenotypeに高頻度にみられた。93例の肺腺癌症例を免疫組織化学的に検討したところ、BRG1, BRMの欠損した症例はそれぞれ10%程度みられたが、低分化で、high gradeなsolid predominant adenocarcinomaで多くみられ、E-cadherin、気管支上皮マーカーの発現低下を伴った。また、BRG1欠損例は、EGFR変異と相互排他的であり、lepidic growthを欠いた。442例の遺伝子発現データからは、BRG1, BRMの欠失はやはりEMT phenotypeに多く、かつ、有意に予後不良であった。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

現時点で、論文もほぼ完成しており、Journal of Pathologyに投稿予定である。2012年4月にはAACR(米国癌学会)でこれまでの研究内容を発表した。我々の知る限り、BRG1, BRMの欠損が、肺腺癌におけるEMTと関連していることを指摘した論文はいまだない。

今後の研究の推進方策

TET-ON,OFFシステムを用いて、ドキシサイクリン存在下でBRG1, BRMの遺伝子の発現、抑制を起こす細胞株を作り、3次元培養下での形態変化、浸潤能、EMT関連マーカーの発現の変化について検討する。

次年度の研究費の使用計画

EMT phenotypeにおいて、癌関連遺伝子において、Genome wideなLoss of dymethylationが示唆され、それに、クロマチンリモデリング因子が関わっていると推測される。上記のTET-ON,OFFシステムによる細胞株を用いて、E-cadherin等のMethylation statusをMSPアッセイで調べ、もしも、違いがある場合には、先端研のゲノムサイエンス部門の油谷浩幸先生にお願いして、Infiniumアレイによる45万箇所のメチル化を測定していただく。マウスを使った実験としては、これらの細胞株をヌードマウスの尾静脈にうち、肺内に腫瘍を形成させた上で、BRG1,BRMを発現、抑制した場合の浸潤、転移、薬剤感受性などについて検討する。余力があれば、TET ON, OFFシステムをもちいたトランスジェニックマウスを作成する。

  • 研究成果

    (7件)

すべて 2012 2011 その他

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件) 学会発表 (4件) 図書 (1件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Epidermal Growth Factor Receptor Mutation and Chemosensitivity.2012

    • 著者名/発表者名
      Matsubara D, Niki T
    • 雑誌名

      Journal of Thoracic Oncology

      巻: 7 ページ: 771-772

    • DOI

      10.1097/JTO.0b013e318245a058

    • 査読あり
  • [学会発表] 肺腺癌細胞株の遺伝子発現データに基づく分類と、3次元培養下の細胞形態、遺伝子異常との関連性について.2011

    • 著者名/発表者名
      松原大祐, 石川俊平,深山正久,仁木利郎.
    • 学会等名
      第100回日本病理学会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜
    • 年月日
      2011年4月28日-30日
  • [学会発表] Lung adenocarcinomas show genetic-morphologic correlations in three dimensional culture.2011

    • 著者名/発表者名
      Matsubara D, Ishikawa S, Fukayama M, Niki T
    • 学会等名
      Annual Meeting of American Association for Cancer Research
    • 発表場所
      Orlando
    • 年月日
      2011年4月
  • [学会発表] 肺腺癌症例の気管支上皮マーカーの発現に基づく分類:組織学的形態、遺伝子異常、EGFR,METの活性化との関連.2011

    • 著者名/発表者名
      松原大祐, 石川俊平,深山正久,仁木利郎.
    • 学会等名
      第52回日本肺癌学会総会
    • 発表場所
      大阪
    • 年月日
      2011年11月3日-4日
  • [学会発表] Expressions of bronchial epithelial markers correlate with morphology and genetic abnormalities in lung adenocarcinoma.2011

    • 著者名/発表者名
      Matsubara D, Ishikawa S, Fukayama M, Niki T.
    • 学会等名
      70th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
    • 発表場所
      Nagoya
    • 年月日
      2011年11月
  • [図書] <<標準臨床検査学>> 病理学・病理検査学 第二章 A 循環器系  B 呼吸器系  G 血液・造血器系 H 神経・感覚・運動器系2012

    • 著者名/発表者名
      松原 大祐
    • 総ページ数
      296
    • 出版者
      医学書院
  • [備考]

    • URL

      http://www.jichi.ac.jp/pathol/

URL: 

公開日: 2013-07-10  

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