| 研究概要 |
膵臓癌をはじめ、多くの悪性腫瘍においてヘッジホッグシグナル経路が腫瘍細胞の増殖や浸潤転移を制御しているとされている。
今回、我々は神経系の発生に不可欠であり、GLI1の核移行を促進するといわれているZinc-finger型転写因子ZIC2が、多くの膵癌細胞株や膵癌組織において高発現していることを新たに見出した。
そこで、膵臓癌細胞株におけるZIC2の標的遺伝子を網羅的に解析し、ZIC2独自の直接的標的遺伝子としてFGFR3とANXA8を新規に同定した。これら標的遺伝子の機能解析より、ZIC2はFGFR3依存的にERKのリン酸化を亢進させ、同時にANXA8の発現誘導を行うことで、膵臓癌細胞株のアポトーシス抑制や、細胞増殖活性の亢進を行っていることを明らかにした。
また、膵臓癌組織を用いてZIC2, FGFR3, ANXA8, Ki-67の発現を免疫組織学的に解析したところ、ZIC2およびその標的遺伝子群はlow PanINより弱い発現を示し、high PanIN以降、顕著な活性化を示すこと、さらにZIC2発現と転写標的の発現、Ki-67 labeling indexが有意な正の相関を示すことを見出した。
以上の結果より、ZIC2はFGFR3, ANXA8発現誘導を介して膵臓癌細胞の増殖を促進させ、膵発がんに寄与していると考えられた。
|
