慢性炎症により発がんに寄与するＤＮＡメチル化異常が惹起される分子機構

2012 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23790456
• 研究機関: 独立行政法人国立がん研究センター
• 研究代表者: 新井 恵吏 独立行政法人国立がん研究センター, 研究所, 研究員 (40446547)
• キーワード: DNAメチル化 / 前がん状態 / 慢性炎症

研究概要

肺腺がん症例の肺切除検体より得られた非がん肺組織検体Nとがん組織T各189検体、対照として正常肺組織C36検体を用いて、イルミナ社Infinium HumanMethylation27 BeadChip Kitによる網羅的DNAメチル化解析を行った．NはCに比してDNAメチル化状態が有意に異なっており、がん症例の非がん肺組織はDNAメチル化異常を伴う前がん状態であると考えられた。NのDNAメチル化プロファイルを用いて、163症例について教師なし階層的クラスター解析を行ったところ、喫煙程度と背景肺の炎症状態・がんの悪性度の異なる複数のクラスターに分類された．喫煙と慢性炎症の観点より、肺腺がんの複数の発がん経路が推察された。アレイによるDNAメチル化状態とリアルタイムRT-PCRより、クラスター特異的に発現変化する遺伝子を特定した。これらの遺伝子をヒト肺がん由来の培養細胞に導入して、増殖・浸潤能の変化を検索している。
続いて、肝炎ウイルス関連肝細胞がん手術検体より採取した非がん肝組織36検体ならびに肝細胞がん組織24検体、対照として転移性肝がん症例より得られた正常肝組織36検体のInfinium HumanMethylation450 BeadChip Kitによる網羅的DNAメチル化解析を行った。前がん状態にある慢性障害肝組織に既に生じ、肝細胞がん組織に受け継がれるDNAメチル化異常を示すプローブは21106プローブあった。DNAメチル化異常はHBV感染肝に比してHCV感染肝に多く、HBV感染肝はDNAメチル化減弱が、HCV感染肝はDNAメチル化亢進が優位であった。HCV特異的なDNAメチル化異常が存在していた。現在培養細胞や分離肝細胞とのDNAメチル化プロファイル比較を行い、ウイルス感染・慢性炎症によってDNAメチル化が誘発され発がんに寄与する分子機構の解明を進めている。

研究成果

• [雑誌論文] Prognostic risk stratification of patients with urothelial carcinoma of the bladder with recurrence after radical cystectomy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa T, Hara T, Kawahara T, Ogata Y, Nakanishi H, Komiyama M, Arai E, Kanai Y, Fujimoto H
  • 雑誌名: J Urol 巻: 189 ページ: 1275-81
  • DOI: DOI:10.1016/j.juro.2012.10.065.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ability of preoperative 3.0-Tesla magnetic resonance imaging to predict the absence of side-specific extracapsular extension of prostate cancer. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hara T, Nakanishi H, Nakagawa T, Komiyama M, Kawahara T, Manabe T, Miyake M, Arai E, Kanai Y, Fujimoto H
  • 雑誌名: Int J Urol 巻: 29((in print))
  • DOI: DOI:10.1111/iju.12091.
  • 査読あり
• [雑誌論文] DNA methylation profiles at precancerous stages associated with recurrence of lung adenocarcinoma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sato T et al.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 ページ: e59444
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0059444.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Single-CpG-resolution methylome analysis identifies clinicopathologically aggressive CpG island methylator phenotype clear cell renal cell carcinomas. (2012)
  • 著者名/発表者名: Arai E, Chiku S, Mori T, Gotoh M, Nakagawa T, Fujimoto H, Kanai Y
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: 33 ページ: 1487-93
  • DOI: DOI:10.1093/carcin/bgs177
  • 査読あり
• [雑誌論文] DNA methyltransferase 3B expression is associated with poor outcome of stage I testicular seminoma. (2012)
  • 著者名/発表者名: Arai E et al.
  • 雑誌名: Histopathology 巻: 60 ページ: E12-8
  • DOI: 10.1111/j.1365-2559.2012.04174.x.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fenton reaction induced cancer in wild type rats recapitulates genomic alterations observed in human cancer. (2012)
  • 著者名/発表者名: Akatsuka S et al.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7 ページ: e43403
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0043403.
  • 査読あり
• [学会発表] Multilayer-omics (whole-exome, methylome and transcriptome) analysis identifies the Wnt/β-catenin pathway as a key player in the development of renal cell carcinoma.
  • 著者名/発表者名: Arai E et al.
  • 学会等名: 103rd American Association of Cancer Research Annual Meeting
  • 発表場所: Washington D.C. USA
• [学会発表] DNA methylation profiles at precancerous stage cluster lung adenocarcinomas into subclusters associated with carcinogenetic pathway, clinicopathological aggressiveness and patient outcome.
  • 著者名/発表者名: Sato T et al.
  • 学会等名: 103rd American Association of Cancer Research Annual Meeting
  • 発表場所: Washington D.C. USA
• [学会発表] Single-CpG-resolution methylome analysis identifies clinicopathologically aggressive CpG island methylator phenotype clear cell renal cell carcinomas.
  • 著者名/発表者名: Arai E et al.
  • 学会等名: 9th American Association of Cancer Research-Japanese Cancer Association Joint Conference
  • 発表場所: Hawaii, USA
• [学会発表] DNA methylation profiles at precancerous stages associated with recurrence of lung adenocarcinoma.
  • 著者名/発表者名: Sato T et al.
  • 学会等名: 9th American Association of Cancer Research-Japanese Cancer Association Joint Conference
  • 発表場所: Hawaii, USA
• [学会発表] 腎淡明細胞がんにおける多層的オミックス（エクソーム・メチローム・トランスクリプトーム）解析.
  • 著者名/発表者名: 新井恵吏 他
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] 前がん段階におけるDNAメチル化異常が肺腺がんの悪性度と予後を規定する.
  • 著者名/発表者名: 佐藤崇 他
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] 尿路上皮がんにおけるゲノム構造異常：臨床病理学的意義ならびにDNAメチル化異常との関係.
  • 著者名/発表者名: 西山直隆 他
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] ゲノム網羅的DNAメチル化解析による腎淡明細胞がんのCpGアイランドメチル化形質
  • 著者名/発表者名: 新井恵吏 他
  • 学会等名: 日本エピジェネティクス研究会第6回年会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 肺多段階発がん過程におけるDNAメチル化異常のゲノム網羅的解析
  • 著者名/発表者名: 佐藤崇 他
  • 学会等名: 日本エピジェネティクス研究会第6回年会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 多層的オミックス解析による疾患の本態解明と臨床応用 シンポジウム2「固形がんのエピゲノム解析」
  • 著者名/発表者名: 新井恵吏
  • 学会等名: 第101回日本病理学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] 肺多段階発がん過程におけるDNAメチル化の変化のゲノム網羅的解析
  • 著者名/発表者名: 佐藤崇 他
  • 学会等名: 第101回日本病理学会総会
  • 発表場所: 東京
• [図書] DNA methylation alterations in human cancers. In: Epigenetics in Human Disease. (2012)
  • 著者名/発表者名: Arai E et al.
  • 総ページ数: 24
  • 出版者: Elsevier
• [備考] ヒト多段階発がん過程におけるエピゲノム異常：国立がん研究センター研究所分子病理分野
  • URL: http://www.ncc.go.jp/jp/nccri/divisions/01path/01path01.html