研究課題
理研バイオリソースセンターマウス表現型解析開発チームとの共同研究により、Tecpr1ノックアウトマウス網羅的表現型解析のためのマウスクリニックが現在進行中であり、今夏には結果が出る予定である。赤痢菌易感染マウスモデル構築に関しては、WTマウスおよびTecpr1ノックアウトマウスを用いて赤痢菌の感染モデルの開発をおこなった。本研究では、薬剤の投与により赤痢菌に対する感受性を増強させる系を用いるが、現在までにWTと比較してTecpr1ノックアウトマウスが易感染性になる感染条件を見出すことに成功している。赤痢菌が上皮細胞へ感染すると、カスパーゼ4依存的なパイロプトーシスが誘導されるが、赤痢菌のエフェクターOspC3がカスパーゼ4を特異的に阻害することを昨年までに見出していた。今年度はその作用機序に関する解析をおこなった結果、OspC3がカスパーゼ4へ特異的に結合して、その活性ポケットを塞ぐことによりカスパーゼ4の活性を阻害することを明らかにした。さらに、OspC3遺伝子を欠損させた赤痢菌を上皮細胞へ感染させると、カスパーゼ4の活性化によるパイロプトーシスが引き起こされ感染細胞が排除されることを、細胞および動物個体レベルで明らかにした。さらに、カスパーゼ4依存的なパイロプトーシスはサルモネラ、腸管病原性大腸菌が上皮細胞へ感染する場合にも観察される、宿主の新規な生体防御反応であることが明らかになった。本研究の結果から、生体防御反応である上皮細胞におけるカスパーゼ4依存的なパイロプトーシスに対して、赤痢菌が高度な戦略を駆使して対抗するという赤痢菌感染戦略の新たな一面を明らかにすることが出来た。最新の研究から、カスパーゼ４が関与する敗血症に注目が集まっているが、本研究の成果がカスパーゼ4の特異的阻害薬を開発する足がかりとなることが期待される
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