ポリコーム／トライソラックス複合体による免疫記憶維持機構の解明

2012 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23790523
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 小野寺 淳 千葉大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (10586598)
• キーワード: 免疫記憶 / 発生・分化 / エピジェネティクス / アレルギー･ぜんそく

研究概要

私は現在まで、CD4陽性T細胞を用いて、ポリコーム群(PcG)およびトライソラックス群(TrxG)複合体やその標的遺伝子Gata3による転写制御機構に関する研究を行ってきた。平成24年度も前年度に引き続き、上記分子のChIP-seq解析を中心としてゲノムワイド規模での機能解析を遂行した。GATA3の役割に関しては、タンパクレベルでの制御を行う分子について論文を2報発表した。また、Th2細胞機能維持におけるGATA3の役割の網羅的解析もほぼ終了し、論文を投稿中である。PcGおよびTrxG複合体に関しては、数報の論文が投稿中および投稿準備中であるが、学会発表は国内外で数回行った。最終年度の研究成果を研究実施計画に即して以下に記述する。
１.PcG/TrxGによる転写因子結合の制御機構の解析
(1)T細胞受容体シグナルによる発現変動遺伝子の網羅的解析:CD4 T細胞、Th2細胞、Th17細胞における発現変動遺伝子をDNAマイクロアレイにより解析し、研究対象の遺伝子の絞り込みを行った。
(2)上記(1)で得られた遺伝子座における、PcG/TrxGおよびRNAPII結合パターン解析:Th17細胞におけるIl17a遺伝子はTrxG複合体の構成因子であるMeninが結合すること、Menin欠損により発現低下が起こることが分かった。また、Menin欠損型ではこの領域でRNAPIIの集積が障害されることが分かった。
２.Menin遺伝子欠損マウスを用いたin vivo免疫応答の解析:気道炎症モデルによるin vivo免疫応答の解析については、Th17細胞を移入する系を用い、Menin欠損型移入マウスの肺胞洗浄液中に浸潤する好中球数の減少が見られた。さらに、肺胞洗浄液中のサイトカイン定量や肺の組織染色の結果も上記を支持するものであり、Menin欠損によりアレルギー性喘息が軽減されると結論づけた。

研究成果

• [雑誌論文] Functionally distinct Gata3/Chd4 complexes coordinately establish T helper 2 (Th2) cell identity. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa, H., Tanaka, T., Suzuki, Y., Iwamura, C., Ohkubo, S., Endoh, K., Kato, M., Endo, Y., Onodera, A., Tumes, D. J., Kanai, A., Sugano, S., and Nakayama, T.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 巻: 110 ページ: 4691-4696
  • DOI: 10.1073/pnas.1220865110
  • 査読あり
• [雑誌論文] Too much of a good thing. (2013)
  • 著者名/発表者名: Onodera, A., Tumes, D. J., and Nakayama, T.
  • 雑誌名: Nat. Immunol. 巻: 14 ページ: 112-114
  • DOI: 10.1038/ni.2510
• [雑誌論文] Th2特異的遺伝子のGATA3依存的，非依存的な発現制御機構 (2013)
  • 著者名/発表者名: 堀内周、小野寺淳、中山俊憲
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 巻: 59 ページ: 25-33
• [雑誌論文] The transcription factor Sox4 is a downstream target of signaling by the cytokine TGF-β and suppresses TH2 differentiation. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kuwahara, M., Yamashita, M., Shinoda, K., Tofukuji, S., Onodera, A., Shinnakasu, R., Motohashi, S., Hosokawa, H., Tumes, D., Iwamura, C., Lefebvre, V., and Nakayama, T.
  • 雑誌名: Nat Immunol. 巻: 13 ページ: 778-786
  • DOI: 10.1038/ni.2362
  • 査読あり
• [学会発表] Epigenetic regulation of helper T cells by Polycomb and Trithorax complexes.
  • 著者名/発表者名: Onodera, A., Horiuchi, S., Sasaki, T., Hosokawa, H., Watanabe, Y., Suzuki, Y., and Nakayama, T.
  • 学会等名: International Symposium on Genome Science
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Regulation of memory CD4 T cell pool size and function by NKT cells in vivo.
  • 著者名/発表者名: Iwamura, C., Endo, Y., Onodera, A., Watanabe, Y., Suzuki, A., Kinjo, Y., and Nakayama, T.
  • 学会等名: 第41回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] Genome-wide gene expression profiling revealed a critical role for GATA3 in the maintenance of the Th2 cell phenotype.
  • 著者名/発表者名: Sasaki, T., Onodera, A., Hosokawa, H., Watanabe, Y., Horiuchi, S., Yamashita, J., and Nakayama, T.
  • 学会等名: 第41回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 神戸