薬剤性肝傷害の新規治療戦略としての小胞体ストレス－ＣＨＯＰ経路の制御

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23790603
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 石塚 洋一 熊本大学, 生命科学研究部, 講師 (70423655)
• キーワード: アセトアミノフェン / 薬剤性肝傷害 / 小胞体ストレス / 肝障害

研究概要

本研究は、薬剤性肝傷害の中でも発生率が極めて高く、救命･救急医療の現場で問題視されているアセトアミノフェン(APAP)誘発肝傷害の病態機序解明および新規治療法開発を企図し、肝傷害形成における小胞体ストレス関連転写因子C/EBP homologous protein CHO
P/GADD153（CHOP）の役割を検証するものである。これまでに、小胞体ストレスを検出できるERAI マウスおよびCHOP欠損マウスを用い小胞体ストレス-CHOP経路がAPAP肝傷害発症に重要な役割を果たしていることが示されていた。また、APAP誘発肝障害におよぼす小胞体ストレス-CHOP経路制御化合物投与の影響を精査し、被検薬物の中でも4-PBAが顕著な肝障害抑制効果を有すること、他の疾患における小胞体ストレス-CHOP経路の役割を調べる目的で、ブレオマイシン誘発肺線維症モデルにおいて検討を行ったところ、CHOP欠損マウスでは野生型に比し顕著に線維化が軽減されることを見出した。これらの知見に基づき本年度は以下の知見を得た。
4-PBAはAPAP誘発肝障害に対し、予防的効果だけでなく治療的効果を有する可能性が示唆された。小胞体ストレス抑制薬として報告されているが、APAP誘発肝障害抑制効果においては小胞体ストレス抑制作用の寄与は少ないことを示唆する知見が得られた。
ブレオマイシン誘発肺線維症モデルにおいて小胞体ストレス-CHOP経路制御化合物投与の影響を調べたところ、タウロウルソデオキシコール酸（TUDCA)が肺線維症軽減効果を有することが示唆された。
また治療薬候補探索ならびに病態機序解明を効率化させるために有用であるin vitro　APAP誘発肝障害モデルとしてヒト肝細胞株の3次元培養を応用したモデルを確立し、薬理学的有用性評価を行った。

研究成果

• [雑誌論文] Evaluation of three-dimensional cultured HepG2 cells in a nano culture plate system: an in vitro human model of acetaminophen hepatotoxicity (2014)
  • 著者名/発表者名: Aritomi K, Ishitsuka Y, Tomishima Y, Shimizu D, Abe N, Shuto T, Irikura M, Kai H, Irie T,
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 巻: 124 ページ: 218-229
  • DOI: 10.1254/jphs.13135FP
  • 査読あり
• [雑誌論文] Influence of Npc1 genotype on the toxicity of hydroxypropyl -β-cyclodextrin, a potentially therapeutic agent, in Niemann-Pick Type C disease models (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Y, Ishitsuka Y, Yamada Y, Kondo Y, Takeo T, Nakagata N, Higashi T, Motoyama K, Arima H, Matsuo M, Higaki K, Ohno K, Irie T
  • 雑誌名: Molecular Genetics and Metabolism Reports 巻: 1 ページ: 31-41
  • DOI: 10.1016/j.ymgmr.2013.12.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Potential Use of a Megamolecular Polysaccharide Sacran as a Hydrogel-based Sustained Release System (2014)
  • 著者名/発表者名: 20. Motoyama K, Tanida Y, Hata K, Hayashi T, Higashi T, Ishitsuka Y, Kondo Y, Irie T, Kaneko S, Arima H
  • 雑誌名: Chemical and Pharmaceutical Bulletin 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparative effects of phosphoenolpyruvate (PEP), a glycolytic intermediate, as an organ preservation agent with glucose and N-acetylcysteine against organ damage during cold storage of mouse liver and kidney (2013)
  • 著者名/発表者名: Ishitsuka Y, Fukumoto Y, Kondo Y, Irikura M, Kadowaki D, Narita Y, Hirata S, Moriuchi H, Maruyama T, Hamasak N, Irie T
  • 雑誌名: ISRN Pharmacology 巻: 2013 ページ: 375825
  • DOI: 10.1155/2013/375825
  • 査読あり
• [雑誌論文] 臨床の“困った”に応える病院薬局製剤 高用量アセトアミノフェン坐剤 (2013)
  • 著者名/発表者名: 6. 石塚 洋一，下石和樹，竹浦宏幸，陣上祥子，福永栄子，入倉充，入江徹美
  • 雑誌名: 月刊薬事 巻: 55 ページ: 674-677
• [学会発表] アセトアミノフェン肝障害の新規治療戦略としての小体ストレス制御 (2013)
  • 著者名/発表者名: 志水大介、石塚洋一、宮田敬士、福崎久美子、富島善朗、近藤悠希、入倉 充、岩脇隆夫、尾池雄一、入江徹美
  • 学会等名: 第30回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 長崎国際大学
  • 年月日: 20131207-20131208
• [学会発表] アセトアミノフェン誘発肝障害の新規in vitro評価系の構築 (2013)
  • 著者名/発表者名: 有冨航平、石塚洋一、富島喜朗、近藤悠希、首藤剛、甲斐広文、入江徹美
  • 学会等名: 第30回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 長崎国際大学
  • 年月日: 20131207-20131208
• [学会発表] 成人におけるアセトアミノフェン坐剤の使用実態と肝障害発現頻度および関与因子の解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: ・ 阿部名月、竹浦宏幸、石塚洋一、近藤悠希、 入倉充、下石和樹、陣上祥子、福永栄子、入江徹美
  • 学会等名: 第30回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 長崎国際大学
  • 年月日: 20131207-20131208
• [学会発表] アセトアミノフェン誘発肝障害におけるオザグレルのミトコンドリア保護作用 (2013)
  • 著者名/発表者名: 富島喜朗、石塚洋一、松永直哉、古庄弘和、入倉 充、大戸茂弘、入江徹美
  • 学会等名: 第38回西日本薬剤学研究会
  • 発表場所: 九州地区国立大学九重共同研修所
  • 年月日: 20130823-20130824
• [学会発表] アセトアミノフェン肝障害に対する4-phenylbutyric acidの効果 (2013)
  • 著者名/発表者名: 志水大介、石塚洋一、宮田敬士、福崎久美子、富島善朗、入倉 充、岩脇隆夫、尾池雄一、入江徹美
  • 学会等名: 第8回トランスポーター研究会年会
  • 発表場所: 熊本大学薬学部
  • 年月日: 20130615-20130616
• [備考] 熊本大学薬学部 薬剤情報分析学分野
  • URL: http://www.pharm.kumamoto-u.ac.jp/Labs/dcci/