細胞死を制御するｍｉｃｒｏＲＮＡの同定とそのがん化における役割

2012 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23790622
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 辰巳 直也 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (60512960)
• キーワード: WT1 / microRNA / 骨髄増殖性疾患

研究概要

WT1遺伝子は白血病をはじめ種々の固形癌において高頻度に過剰発現し、がん化に深く関与する。したがって、WT1の発現を調節する機序の解明は、がんの発症や進展の機序を理解するうえで重要である。本研究では、WT1遺伝子を直接の標的としその発現を抑制するmicroRNAとしてmicroRNA-A(miR-A)を同定した。次に、生体内におけるmiR-Aの機能解析を目的とし、miR-Aノックアウトマウスを作成し解析した。miR-A(+/-)ヘテロ欠損マウスおよびmiR-A(-/-)ホモ欠損マウスはともに、末梢血、脾臓、骨髄において成熟骨髄系細胞の増加を特徴とする骨髄増殖性疾患(MPD)を発症した。MPDを発症したmiR-A欠損マウスの骨髄では、造血幹細胞分画(LSK細胞分画；Lineage-Sca-1+c-Kit+) が増加していること、増加したLSK細胞においてWT1の発現が上昇していること、LSK細胞におけるWT1の発現抑制は骨髄系細胞の増加を抑制することを確認した。これらの結果は、miR-Aは造血幹細胞分画においてWT1の発現を調節することにより骨髄系細胞の産生を制御していることを示している。さらに、MPDを発症していないmiR-A(-/-)ホモ欠損マウスのLSK細胞分画では、microRNA-X (miR-X)の発現が誘導されていること、miR-XもまたmiR-Aと同様にWT1の発現を抑制することを明らかにした。これらの結果は、骨髄造血幹細胞におけるWT1の発現は2種のmiRNAにより調節されており、その調節機構の破綻がMPD発症に繋がる可能性を示している。

研究成果

• [雑誌論文] HLA-DPB1*05:01-restricted WT1332-specific TCR-transduced CD4+ T lymphocytes display a helper activity for WT1-specific CTL induction and a cytotoxicity against leukemia cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Lin Y, Fujiki F, Katsuhara A, Oka Y, Tsuboi A, Aoyama N, Tanii S, Nakajima H, Tatsumi N, Morimoto S, Tamanaka T, Tachino S, Hosen N, Nishida S, Oji Y, Kumanogoh A and Haruo Sugiyama
  • 雑誌名: Journal of Immunotherapy 巻: 36 ページ: 159-70
  • DOI: doi:10.1097/CJI.0b013e3182873581
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD138-negative clonogenic cells are plasma cells but not B cells in some multiple myeloma patients (2012)
  • 著者名/発表者名: Hosen N, Matsuoka Y, Kishida S, Nakata J, Mizutani Y, Hasegawa K, Mugitani A, Ichihara H, Aoyama Y, Nishida S, Tsuboi A, Fujiki F, Tatsumi N, Nakajima H, Hino M, Kimura T, Yata K, Abe M, Oka Y, Oji Y, Kumanogoh A, Sugiyama H
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 26 ページ: 2135-41
  • DOI: doi:10.1038/leu.2012.80
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhanced tumor immunity of WT1 peptide vaccination by interferon-β administration (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakajima H, Oka Y, Tsuboi A, Tatsumi N, Yamamoto Y, Fujiki F, Li Z, Murao A, Morimoto S, Hosen N, Shirakata T, Nishida S, Kawase I, Isaka Y, Oji Y, Sugiyama H
  • 雑誌名: Vaccine 巻: 30 ページ: 722-9
  • DOI: doi:10.1016/j.vaccine.2011.11.074
  • 査読あり
• [学会発表] 固形癌におけるWT1発現の免疫組織化学法による評価
  • 著者名/発表者名: 尾路祐介
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌