肝細胞癌の進展に関与するエピジェネティック異常の解明

2012 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23790775
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 永江 玄太 東京大学, 先端科学技術研究センター, 助教 (10587348)
• キーワード: エピジェネティクス / 肝癌 / メチル化

研究概要

本研究の目的は、肝細胞癌の発癌・進展過程におけるエピジェネティック異常の意義を明らかにすることである。癌細胞にはDNAメチル化やヒストン修飾の異常が数多く蓄積しているが、これらが発癌のどの段階で生じ、また癌の進展過程にどう関与しているかはほとんどわかっていない。癌におけるエピジェネティック異常の意義の解明は肝癌発癌と進展の分子生物学的機序の理解につながるだけでなく、この異常を標的とした治療法の開発など臨床応用にも重要な意味をもつ。本研究課題で実施した結果により、以下のことが明らかとなった。
1） Outer Noduleとこの内部より生じたInner NoduleのDNAメチル化解析を行った結果、多くのDNAメチル化異常はOuter Noduleの段階ですでに獲得していることが明らかとなった。このことは、DNAメチル化異常の多くが癌化の初期段階で関与していることを示唆している。
2） 染色体コピー数変化を比較した結果、Outer NoduleからInner Noduleへと進展する過程で、多くの染色体異常が加わっていた。このことは、肝癌の進展過程でゲノム不安定性に伴う遺伝子異常が付加されていることを意味している。
3） 一部の症例においては、染色体コピー数の変化が少なく、DNAメチル化の変化が数多く見られた。
4)　遺伝子変異に関しては、Outer NoduleとInner Noduleを比較した場合、新規に獲得された変異と検出されなくなった変異の双方が認められた。このことは、癌の悪性化に寄与している変異が増加するだけでなく、悪性化の過程でSelectionも同時に進み、癌細胞のpolulationの変化が生まれていることを意味している。
以上を総合すると、肝癌の進展過程において、ゲノム異常とエピゲノム異常がそれぞれ生じることで悪性化が進んでいる可能性が考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] The role of NF-κB signaling in the maintenance of pluripotency of human induced pluripotent stem cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takase O, Yoshikawa M, Idei M, Hirahashi J, Fujita T, Takato T, Isagawa T, Nagae G, Suemori H, Aburatani H, Hishikawa K.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8(2) ページ: e56399
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0056399.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Generation of induced pluripotent stem cells from primary chronic myelogenous leukemia patient samples. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kumano K, Arai S, Hosoi M, Taoka K, Takayama N, Otsu M, Nagae G, Ueda K, Nakazaki K, Kamikubo Y, Eto K, Aburatani H, Nakauchi H, Kurokawa M.
  • 雑誌名: Blood 巻: 119(26) ページ: 6234-42
  • DOI: 10.1182/blood-2011-07-367441.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of 5-hydroxymethylcytosine is accompanied with malignant cellular transformation. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kudo Y, Tateishi K, Yamamoto K, Yamamoto S, Asaoka Y, Ijichi H, Nagae G, Yoshida H, Aburatani H, Koike K.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 103(4) ページ: 670-6
  • DOI: 10.1111/j.1349-7006.2012.02213.x.
  • 査読あり
• [学会発表] Genome-wide profiling of promoter methylation identifies distinct subgroups in hepatocellular carcinoma (2012)
  • 著者名/発表者名: Nagae G, Midorikawa Y, Tatsuno K, Tsuji S, Yamamoto S, Tsutsumi S, Ishikawa S, Aburatani H
  • 学会等名: 第6回日本エピジェネティクス研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-05-12
• [学会発表] Genome-wide profiling of promoter methylation identifies distinct subgroups in hepatocellular carcinoma
  • 著者名/発表者名: Nagae G, Midorikawa Y, Tatsuno K, Tsuji S, Yamamoto S, Tsutsumi S, Ishikawa S, Aburatani H
  • 学会等名: The 71th Japan Cancer Association Annual Meeting (International Session)
  • 発表場所: Sapporo
• [学会発表] Cytosine methylation dynamics during hepatic differentiation
  • 著者名/発表者名: Nagae G, Shiraki N, Kamio A, Fujita T, Kume S, Aburatani H
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Laboratory Meeting, Epigenetics
  • 発表場所: Cold Spring Harbor (USA)
• [学会発表] 細胞分化過程におけるシトシン修飾のダイナミクス
  • 著者名/発表者名: 永江玄太
  • 学会等名: ADVANS研究会2012
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [図書] 細胞工学別冊 次世代シークエンサー 目的別アドバンストメソッド (2012)
  • 著者名/発表者名: 永江玄太
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: 学研メディカル秀潤社
• [備考] 東京大学先端科学技術研究センター ゲノムサイエンス分野
  • URL: http://www.genome.rcast.u-tokyo.ac.jp/