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腸管上皮細胞と間葉系細胞との相互作用(epithelial-mesenchymal interaction)は腸管上皮細胞の分化・増殖の制御に中心的な役割を果たしている。我々はWntシグナルに注目し、laser capture microdissectionとreal time PCRを組み合わせることによりWnt2が陰窩底部の間葉系細胞である筋線維芽細胞に強く発現していることを見いだしている。Wnt2の全長をクローニングしGFPマウス由来の小腸筋線維芽細胞株に移入し、強制発現株を作成したが、安定した細胞株の樹立が困難であった。
一方、Hedgehog シグナルの中でもFoxl1 という転写因子の腸管再生における役割について検討した。Foxl1 は筋線維芽細胞などの間葉系細胞に特異的に発現しており、Foxl1 ノックアウトマウスにおいて筋線維芽細胞のWnt 発現亢進と上皮細胞の増殖亢進が報告されている。今回、我々はFoxl1に対するアンチセンスを作成、DSS腸炎モデルに対し投与を行い、体重変化、腸炎の程度、腸管湿重量、腸管長、陰窩長などについて検討を行った。結果、Foxl1投与群において体重減少を抑制し、有意に腸管長の延長、腸管重量の低下、陰窩長の延長を認めた。以上より、Foxl1の阻害により著名な腸管再生が得られることがわかった。短腸症候群への臨床応用が期待できるため、今後、長期投与における安全性の検討、glucagon-like peptide-2 (GLP2)などとの比較を行いたい。
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