心臓におけるコルチコステロイド産生調節機構と病態生理作用の解明：糖の関与を中心に

2012 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23790881
• 研究機関: 東京慈恵会医科大学
• 研究代表者: 名越 智古 東京慈恵会医科大学, 医学部, 助教 (60408432)
• キーワード: アルドステロン / Akt / 心筋細胞 / ミネラロコルチコイド受容体

研究概要

重症心疾患の病態生理の根幹をなすものは心臓エネルギー、特に糖代謝制御異常であると言える。一方、不全心において、アルドステロンはNaなどの電解質制御を含め、その病態形成の過程で中心的な役割を担っている。本研究では糖代謝と電解質制御の双方の架け橋となりうるアルドステロンに注目し、病的心筋における発現及び作用機構を検討した。アルドステロンの心筋細胞に対する直接的な作用について仔ラット培養心筋細胞を用い、糖代謝制御の中心的なシステムの1つであるインスリンシグナルとの相互関係を解析した。アルドステロンは高糖濃度環境下において長期的にはミネラロコルチコイド受容体(MR)依存性に持続的なAkt活性を引き起こし悪影響を及ぼす一方で、短期的には逆にMR非依存性にNa-H+交換体(NHE)-PI3K経由でAktを短期活性化することで細胞保護的に働く可能性を示した。実際、過酸化水素による細胞障害モデルではアルドステロンの短時間刺激はインスリンと同程度に時間依存性に細胞障害を緩和することが示され、MR受容体拮抗薬のエプレレノンは有意な影響を及ぼさないことが分かった。これに一致して、ラット心によるLangendorff虚血再還流モデルを用い、アルドステロン短時間刺激の虚血再還流障害に及ぼす影響について検討したところ、アルドステロンはベースラインでの心機能には有意な影響を及ぼさなかったものの、虚血再還流後の左室内圧回復率を有意に改善させることが分かった。共に心不全において活性化されるレニンーアンジオテンシンーアルドステロン系と糖代謝は、危機的な状態にある心臓に対するいわば生体の防御反応的機構とも言える。その架け橋としてのアルドステロンはNaを中心としたvolume調節ホルモンとしてだけでなく、病的な状況下においては糖代謝制御に対しても深い関わりがある可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Transient decrease in serum potassium level during ischemic attack of acute coronary syndrome: Paradoxical contribution of plasma glucose level and glycohemoglobin. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sekiyama H, Nagoshi T*, Komukai K, Matsushima M, Katoh D, Ogawa K, Minai K,Ogawa T, Yoshimura M
  • 雑誌名: Cardiovasc Diabetol. 巻: 12 ページ: 4
  • DOI: DOI:10.1186/1475-2840-12-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biphasic Action of Aldosterone on Akt Signaling in Cardiomyocytes. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nagoshi T, Date T, Fujisaki M, Yoshino T, Sekiyama H, Ogawa K, Kayama Y, Minai K, Komukai K, Ogawa T, Yoshimura M.
  • 雑誌名: Hormone and Metabolic Research 巻: 44 ページ: 931-937
  • DOI: 10.1055/s-0032-1316343
  • 査読あり
• [雑誌論文] The role of Na+/H+ exchanger in Ca2+ overload and ischemic myocardial damage in hearts from type 2 diabetic db/db mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Anzawa R, Seki S, Nagoshi T, Taniguchi I, Feuvray D, Yoshimura M.
  • 雑誌名: Cardiovascular Diabetology 巻: 11 ページ: -
  • DOI: 10.1186/1475-2840-11-33
  • 査読あり
• [雑誌論文] Contribution of extracardiac factors to the inconsistency between plasma b-type natriuretic peptide levels and the severity of pulmonary congestion on chest x-rays in the diagnosis of heart failure. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakane T, Kawai M, Komukai K, Kayama Y, Matsuo S, Nagoshi T, Minai K, Date T, Ogawa T, Yagi H, Yoshimura M
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 51 ページ: 239-248
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of body mass index on clinical outcome in patients hospitalized with congestive heart failure. (2012)
  • 著者名/発表者名: Komukai K, Minai K, Arase S, Ogawa T, Nakane T, Nagoshi T, Kayama Y, Abe Y, Morimoto S, Ogawa K, Fujii S, Sekiyama H, Date T, Kawai M, Hongo K, Taniguchi I, Yoshimura M.
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 76 ページ: 145-151
  • 査読あり
• [雑誌論文] The pathophysiological role of mineralocorticoid receptor in heart failure. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nagoshi T and Yoshimura M.
  • 雑誌名: Japanese Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics 巻: 43 ページ: 317-322
• [学会発表] Rapid Induction of Aldosterone Synthesis in Cultured Neonatal Rat Cardiomyocytes under High Glucose Conditions (2013)
  • 著者名/発表者名: Nagoshi T, Fujisaki M, Nishikawa T, Yoshimura M.
  • 学会等名: BCVS, American Heart Association
  • 発表場所: Las Vegas, U.S.A.
  • 年月日: 20130722-20130725
• [学会発表] Cardio-adrenal Interaction: Cross-talk of Aldosterone Cascade with Akt Signaling in Cardiomyocytes. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nagoshi T, Yoshino T, Date T, Yoshimura M.
  • 学会等名: Plenary Session, 日本循環器学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20130315-20130317
• [学会発表] Temporal and Protective Effects of Aldosterone Throught a Mineralocorticoid Receptorindependent Akt Signaling Activatin in the Heart. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshino T, Nagoshi T, Anzawa R, Katoh D, Fujisaki M, Kayama Y, Date T, Yoshimura M.
  • 学会等名: American Heart Association
  • 発表場所: Los Angeles, U.S.A.
  • 年月日: 20121103-20121107