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今年度はROCK2による血管内皮機能調節機構を前年に引き続き解析するとともに、動脈硬化の発症機転に果たす意義を検討した。小胞体ストレスは血管内皮機能を惹起し、動脈硬化形成を促進することが報告されている。ROCKがこの過程にどのような役割を有するのかを検討した。HUVECをツニカマイシンで刺激して小胞体ストレスを惹起したところROCK活性が亢進し、これに伴い接着分子であるVCAM-1の発現が亢進した。ROCK阻害剤であるファスジルを用いたところ、このVCAM-1の発現が抑制された。メカニズムの検討を行ったところ、ファスジルがATF4依存性のシグナルを抑制することが示された。以上のことから、ROCKが小胞体ストレスによる血管内皮機能障害の形成に重要な役割を果たすことが明らかとなった。よりアイソフォーム特異的な検討を行うために、ROCK2ノックアウトマウスを用いた解析を行った。動脈硬化形成にマクロファージの活性化が重要な役割を有する。そこで、ROCK2ノックアウトマウスおよび野生型マウスから腹腔マクロファージを抽出し、これらの細胞を用いた検討を行った。ROCK2ホモ欠損マウスは成獣になることが出来ないため、ROCK2ヘテロ欠損マウスを用いた。その結果、ROCK2ヘテロ欠損マウス由来の細胞では、野生型マウス由来の細胞に比べてLPSで刺激した際にMCP-1の発現が低下していた。これらの結果から、ROCK2が血管内皮やマクロファージでの炎症を正に制御し、動脈硬化の進展に寄与しているものと考えられた。
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