新規足場蛋白Aki1を標的としたEGFR遺伝子変異肺癌の制御法開発

2012 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23790902
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 呼吸器内科学
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 山田 忠明 金沢大学, 大学病院, 講師 (00507048)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2012
• キーワード: 肺癌 / 分子標的治療 / EGFR変異

研究概要

EGFRに結合し、PI3K/PDK1/Aktの活性化を橋渡しする新規足場蛋白であるAki1に着目し、その制御がEGFR変異を有する肺癌における新しい治療標的になりうるかについて研究した。複数のEGFR変異を有する肺癌細胞株でAki1が高発現していることを確認し、siRNA法にてAki1阻害を行ったところ、細胞増殖抑制およびアポトーシス増加を示した。EGFR変異を有する肺癌細胞株をマウスに皮下移植し作成した動物モデルではsiRNA法を用いたAki1遺伝子発現抑制により著明な抗腫瘍効果を示した。さらに、EGFR変異を有する肺癌腫瘍ではEGFR阻害薬治療の有無に関わらず、高頻度にAki1高発現を認めた。これらの研究成果により、Aki1はEGFR阻害薬の耐性EGFR-T790M変異を含めたEGFR変異を有する非小細胞肺癌の新たな標的分子である可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Akt kinase-interacting protein1, a novel therapeutic target for lung cancer with EGFR activating and gatekeeper mutations. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamada T, Takeuchi S, Fujita N, Nakamura A, Wang W, Li Q, Oda M, Mitsudomi T, Yatabe Y, Sekido Y, Yoshida J, Higashiyama M, Noguchi M, Uehara H, Nishioka Y, Sone S, Yano S.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: (in press)
  • DOI: DOI:10.1038/onc.2012.446
  • 査読あり
• [雑誌論文] Paracrine receptor activation by microenvironment triggers bypass survival signals and ALK inhibitor resistance in EML4-ALK lung cancer cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamada T, Takeuchi S, Nakade J, Kita K, Nakagawa T, Nanjo S, Soda M, Mano H, Uenaka T, Yano S.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 巻: 18 ページ: 3592-3602
  • DOI: DOI:10.1158/1078-0432.CCR-11-2972
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hsp90 inhibition overcomes HGF-triggering resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer by decreasing client protein expression and angiogenesis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Koizumi H, Yamada T, Takeuchi S, Nakagawa T, Kita K, Nakamura T, Matsumoto K, Yano S.
  • 雑誌名: J Thorac Oncol 巻: 7 ページ: 1078-1085
  • DOI: DOI:10.1097/JTO.0b013e3182519a2c
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatocyte Growth Factor Induces Resistance to Anti-Epidermal Growth Factor Receptor Antibody in Lung Cancer. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamada T, Takeuchi S, Kita K, Bando H, Nakamura T, Matsumoto K, Yano S.
  • 雑誌名: J Thorac Oncol 巻: 7 ページ: 272-280
  • DOI: DOI:10.1097/JTO.0b013e3182398e69
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetically engineered humanized anti-ganglioside GM2 antibody against multiple organ metastasis produced by GM2-expressing small cell lung cancer cells. (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamada T, Bando H, Takeuchi S, Kita K, Li Q, Wang W, Akinaga S, Nishioka Y, Sone S, Yano S.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 102 ページ: 2157-2163
  • DOI: DOI:10.1111/j.1349-7006.2011.02093.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] EGFR ligands, Amphiregulin and Heparin-binding EGF-like Growth Factor Promote Peritoneal Carcinomatosis in CXCR4-expressing Gastric Cancer. (2011)
  • 著者名/発表者名: Yasumoto K, Yamada T, Kawashima A, Wang W , Li Q, Donev IS, Tacheuchi S, Mouri H, Yamashita K, Ohtsubo K, Yano S.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 巻: 17 ページ: 3619-3630
  • DOI: DOI:10.1158/1078-0432.CCR-10-2475
  • 査読あり
• [学会発表] Paracrine receptor ligands activate bypass tracts and cause ALK inhibitor resistance in EML4-ALK lung cancer cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamada T, et al.
  • 学会等名: 5th Asia Pacific Lung Cancer Conference(oral presentation)
  • 発表場所: ヒルトン福岡シーホーク(福岡県)
  • 年月日: 2012-11-27
• [学会発表] ALK肺がんのLigandによるALK阻害薬耐性機構とその克服 (2012)
  • 著者名/発表者名: 山田忠明ら
  • 学会等名: 第53回日本肺癌学会総会(ワークショップ)
  • 発表場所: 岡山コンベンションセンター(岡山県)
  • 年月日: 2012-11-08
• [学会発表] EGFR遺伝子変異陽性肺がんにおける新規足場蛋白Aki1の制御 (2012)
  • 著者名/発表者名: 山田忠明ら
  • 学会等名: 第71回日本癌学会総会(一般口演)
  • 発表場所: ホテルロイトン札幌(北海道)
  • 年月日: 2012-09-20
• [学会発表] 非小細胞肺がんにおけるEGFR-TKI耐性 (2012)
  • 著者名/発表者名: 山田忠明,矢野聖二
  • 学会等名: 第10回日本臨床腫瘍学会学術総会(シンポジウム)
  • 発表場所: 大阪国際会議場(大阪府)
  • 年月日: 2012-07-27
• [学会発表] Hsp90 inhibition overcomes HGF-triggering resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer by decreasing client protein expression and angiogenesis (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamada T, et al.
  • 学会等名: 103thAmerican Association for Cancer Research Annual Meeting (Poster)
  • 発表場所: McCormick Place(USA)
  • 年月日: 2012-04-02
• [学会発表] HGF/MET is a novel therapiutic target for EGFR-TKI resistant lung cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamada T, Yano S
  • 学会等名: 第70回日本癌学会総会(International Session)
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(愛知県)
  • 年月日: 2011-10-05
• [学会発表] Treatment for EGFR mutant lung cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: 山田忠明,矢野聖二
  • 学会等名: 第9回日本臨床腫瘍学会学術総会(シンポジウム)
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県)
  • 年月日: 2011-07-21
• [図書] 実験医学 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山田忠明,矢野聖二
  • 総ページ数: 33-38
  • 出版者: 羊土社
• [図書] がん生物学 イラストレイテッド (2011)
  • 著者名/発表者名: 山田忠明,矢野聖二
  • 総ページ数: 304-309
  • 出版者: 羊土社
• [備考]
  • URL: http://syuyounaika.w3.kanazawa-u.ac.jp/