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2012 年度 実績報告書

ヒト尿細管に特異的なアンジオテンシンIIによるNa輸送活性化機序と生理的意義

研究課題

研究課題/領域番号 23790932
研究機関東京大学

研究代表者

堀田 晶子  東京大学, 医学部附属病院, 助教 (20534895)

キーワード高血圧 / Na輸送 / 近位尿細管 / NBCe1 / ERK / NO
研究概要

本研究はヒト近位尿細管に特異的なアンジオテンシンII(AngII)の作用機序の詳細を解明するために立案された。
AngIIはラット・ウサギ・マウスの近位尿細管(PT)輸送に対し二相性作用(低濃度で刺激,高濃度で抑制)を示すが,ヒトにおいてはPT輸送を濃度依存的かつ一相性に亢進させる。このヒトPT特有のAngII作用機序を明らかにするため,腎癌摘出術から得られた正常ヒト腎皮質,野生型及びcGMP依存性キナーゼcGKII欠損マウス腎にて,単離潅流PTのNBCe1活性測定,Western blotによるキナーゼアッセイを行った。MEK及びcGKII経路の活性化は腎皮質でのERK及びGSK3βリン酸化により評価した。
ヒトでは10-6M AngIIのNBCe1亢進(+103%)はNOS阻害剤(L-NAME)、可溶性グアニリルシクラーゼ(sGC)阻害剤(ODQ)により完全に阻害され、NOドナー(SNP)および8Br-cGMPはNBCe1活性を亢進させた。これらの刺激作用はcGKIIではなくERK経路に依存していた。野生型マウスでは10-6M AngIIの抑制(-30%)はL-NAME, ODQにより刺激に転じ、SNPおよび8Br-cGMPはNBCe1活性を抑制した。
cGKII欠損マウスでは全濃度の AngIIは刺激作用(+30%)を有し、SNP, 8Br-cGMPはNBCe1活性に影響しなかったため,マウスでは高濃度AngIIの抑制作用はNO/sGC/cGMP/cGKII経路に依存することが示された。ヒトではNO/sGC/cGMPからcGKIIを介さずMEK/ERKを活性化する特異的経路が存在するためAng IIが一相性刺激作用を持つと考えられた。
ヒトではAngIIによる血圧調節がより重要であること,PT輸送に対するNOの刺激作用をターゲットにした高血圧治療の可能性も示唆された。

  • 研究成果

    (8件)

すべて 2013 2012

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件) 学会発表 (4件) 図書 (2件)

  • [雑誌論文] Identification of dominant negative effect of L522P mutation in the electrogenic Na+-HCO 3 - cotransporter NBCe1.2013

    • 著者名/発表者名
      Yamazaki O, Yamada H, Suzuki M, Horita S, Shirai A, Nakamura M, Satoh N, Fujita T, Seki G.
    • 雑誌名

      Pflugers Arch.

      巻: Apr ページ: 5

    • DOI

      10.1007/s00424-013-1277-1

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Functional Roles of Electrogenic Sodium Bicarbonate Cotransporter NBCe1 in Ocular Tissues.2012

    • 著者名/発表者名
      Suzuki M, Seki G, Yamada H, Horita S, Fujita T.
    • 雑誌名

      Open Ophthalmol J.

      巻: 6 ページ: 36-41

    • DOI

      10.2174/1874364101206010036

    • 査読あり
  • [学会発表] Stimulatory Effect of Insulin on Renal Proximal Na Transport Is Preserved in Insulin Resistance2012

    • 著者名/発表者名
      Motonobu Nakamura, Shoko Horita, et al.
    • 学会等名
      ASN Kidney Week 2012
    • 発表場所
      San Diego, U.S.A.
    • 年月日
      20121101-20121104
  • [学会発表] NO/sGC/cGMP/ERK Pathway Mediates a Unique Dose-Dependent Stimulation of Human Proximal Transport by Angiotensin II2012

    • 著者名/発表者名
      Ayumi Shirai, Shoko Horita, et al.
    • 学会等名
      ASN Kidney Week 2012
    • 発表場所
      San Diego, U.S.A.
    • 年月日
      20121101-20121104
  • [学会発表] アンジオテンシン(Ang)IIのヒト近位尿細管特異的作用機序2012

    • 著者名/発表者名
      白井雅弓,堀田晶子
    • 学会等名
      第55回日本腎臓学会学術総会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜
    • 年月日
      20120601-20120603
  • [学会発表] インスリン抵抗性におけるインスリンの近位尿細管輸送亢進作用機序2012

    • 著者名/発表者名
      中村元信,堀田晶子
    • 学会等名
      第55回日本腎臓学会学術総会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜
    • 年月日
      20120601-20120603
  • [図書] Obesity Epidemic - Role of Altered Renal Sodium Transport in Insulin Resistance and Hypertension2013

    • 著者名/発表者名
      Shoko Horita, Motonobu Nakamura, Masashi Suzuki, Hideomi Yamada and George Seki
    • 総ページ数
      18
    • 出版者
      iConcept Press. ISBN: 978-1477554-96-8.
  • [図書] Mutations in Human Genetic Disease - Pathophysiological roles of mutations in the electrogenic Na+-HCO3- cotransporter NBCe12012

    • 著者名/発表者名
      George Seki, Shoko Horita, et al.
    • 総ページ数
      15
    • 出版者
      InTech. ISBN 980-953-307-125-6.

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公開日: 2014-07-24  

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