孤発性筋萎縮性側索硬化症におけるTDP-43に関する神経細胞死カスケードの解析

2012 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23790977
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 山下 雄也 東京大学, 大学院・医学系研究科, 特任研究員 (20431843)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2012
• キーワード: TDP-43 / ADAR2 / AMPA 受容体 / GluA2 / RNA 編集 / 筋萎縮性側索硬化症 / 神経細胞死 / Calpain

研究概要

孤発性筋萎縮性側索硬化症のモデルマウスであるRNA編集酵素ADAR2コンディショナルノックアウトマウスでADAR2免疫染色性のない脊髄運動ニューロンにおいてTDP-43の局在異常が観察された。この局在異常の分子変化は、ADAR2活性低下・GluA2RNA編集異常によるカルシウム流入に伴うCalpainの活性化によりTDP-43が切断されておきる。またこれらのCalpain依存性TDP-43フラグメントは全長TDP-43より凝集能を有することを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] A role for calpain-dependent cleavage of TDP-43 in amyotrophic lateral sclerosis pathology (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamashita T, Hideyama T, Hachiga K, Teramoto S, Takano J, Iwata N, Saido TC, and Kwak S
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 3 ページ: 1307
  • DOI: DOI:10.1038/ncomms2303
  • 査読あり
• [雑誌論文] Co-occurrence of TDP-43 mislocalization with reduced RNA editing enzyme, ADAR2, in aged mouse motor neurons: implications for age-related acceleration of ALS (2012)
  • 著者名/発表者名: Hideyama T, Teramoto S, Hachiga K, Yamashita T, Kwak S
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7(8) ページ: e43469
  • DOI: DOI:10.1371/journal.pone.0043469
  • 査読あり
• [雑誌論文] Profound downregulation of the RNA editing enzyme ADAR2 in ALS motor neurons (2012)
  • 著者名/発表者名: Hideyama T, Yamashita T, Aizawa H, Tsuji S, Kakita A, Takahashi H and Kwak S
  • 雑誌名: Neurobiol. Dis 巻: 45(3) ページ: 1121-8
  • DOI: DOI:10.1016/j.nbd.2011.12.033
  • 査読あり
• [雑誌論文] RNA editing of the Q/R site of GluA2 in different cultured cell lines that constitutively express different levels of RNA editing enzyme ADAR2 (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamashita T, Tadami C, Nishimoto Y, Hideyama T, Kimura D, Suzuki T and Kwak S
  • 雑誌名: Neurosci Res 巻: 73(1) ページ: 42-8
  • DOI: DOI:10.1016/j.neures.2012.02.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] The abnormal processing of TDP-43 is not an upstream event of reduced ADAR2 activity in ALS motor neurons (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamashita T, Hideyama T, Teramoto S and Kwak S
  • 雑誌名: Neurosci Res 巻: 73(2) ページ: 153-60
  • DOI: DOI:10.1016/j.neures.2012.02.015
  • 査読あり
• [学会発表] 「RNA editing and ALS」 (2012)
  • 著者名/発表者名: Kwak S, Hideyama T, Yamashita T
  • 学会等名: 6th International symposium on nanomedicine
  • 発表場所: Shimane, Matsue
  • 年月日: 2012-11-29
• [学会発表] Downregulation of RNA editing enzyme ADAR2 and sporadic ALS (2011)
  • 著者名/発表者名: Hideyama, T., Yamashita, T., Aizawa, H. and Kwak, S
  • 学会等名: The 22nd International Symposium on MND/ALS
  • 発表場所: Sydney, Australia.
  • 年月日: 20111130-1202
• [学会発表] Abnormal GluR2 RNA editing and TDP-43 pathology in ALS motor neurons (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamashita, T., Hideyama, T., Hachiga, K., Teramoto, S. and Kwak, S
  • 学会等名: 41st Annual Meeting Society for Neuroscience
  • 発表場所: Washington DC, USA.
  • 年月日: 20111112-16
• [学会発表] Abnormal GluR2 RNA editing and TDP-43 pathology in ALS motor neurons (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamashita, T., Hideyama, T., Hachiga, K., Teramoto, S. and Kwak, S
  • 学会等名: 6th Brain Research conference "RNA binding proteins in neurological disease
  • 発表場所: Washington DC, USA
  • 年月日: 20111110-11
• [学会発表] ALS 運動ニューロンにお けるRNA編集異常とTDP-43 の病理. Abnormal GluR2 RNA editing and TDP-43 pathology in ALS motor neurons (2011)
  • 著者名/発表者名: 山下雄也、日出山拓人、八賀康祐、寺本さやか、郭伸
  • 学会等名: 第34回神経科学大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20110914-17
• [学会発表] ADAR2賦活物質のinvitroスクリーニングシステムの開発:孤発性ALS (2011)
  • 著者名/発表者名: 山下雄也、寺本さやか、日出山拓人、郭伸
  • 学会等名: 治療薬の探索.包括型脳科学研究推進支援ネットワーク夏のワークショップ
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20110821-23
• [学会発表] Inefficient RNA editing of GluA2 with ADAR2 downregulation and sporadic ALS (2011)
  • 著者名/発表者名: Hideyama, T., Yamashita, T., Aizawa, H. and Kwak, S
  • 学会等名: 8th IBRO World Congress of Neuroscience
  • 発表場所: Firenze, Itary
  • 年月日: 20110714-19
• [学会発表] AMPA受容体サブユニットGluR2のQ/R部位RNA編集率に及ぼす各種薬剤の効果 (2011)
  • 著者名/発表者名: 澤田潤、相澤仁志、片山隆行、長谷部直幸、山下雄也、郭伸
  • 学会等名: 第52回日本神経学会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20110518-20
• [学会発表] 孤発性ALSにおけるRNA編集異常のメカニズムと運動ニューロン死 (2011)
  • 著者名/発表者名: 日出山拓人、山下雄也、相澤仁志、柿田明美、高橋均、辻省次、鈴木岳史、SeeburgPH,HiguchiM,高橋良輔、三澤日出巳、郭伸
  • 学会等名: 第52回日本神経学会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20110518-20
• [備考]
  • URL: http://square.umin.ac.jp/teamkwak/