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TDP-43は筋委縮側索硬化症や前頭側頭葉変性症の患者脳で不溶化、リン酸化し、凝集体を形成して発症に寄与すると考えられている。そこで今回我々はTDP-43の凝集体形成が細胞障害や転写後の翻訳制御にどのように関与しているかを研究した。
TDP-43はストレス刺激によって不溶化、リン酸化することが知られているが、今回我々はストレス刺激の強度の違いにより、これらのTDP-43の生化学的特徴にも違いがみられることを見いだした。細胞障害を引き起こすストレス強度ではTDP-43の不溶化が不可逆性となり、リン酸化が生じるが、細胞障害を引き起こす閾値以下の弱いストレス条件下では不溶化は可逆性の一過性のものであり、リン酸化も生じていなかった。
また、ストレス条件下でのTDP-43の翻訳機構への関与も調査した。ポリソームプロファイル解析で、TDP-43は上述の弱いストレス条件下では翻訳停止したリボソームとmRNAを介して一過性の結合をしていた。しかし、ストレス強度があがるとこの一過性の結合にも変化が生じることを見いだした。また、TDP-43がノックダウンされた細胞を使用した実験では、TDP-43はストレス環境下での翻訳停止したmRNAやポリA+RNAの安定化や細胞生存に関与しているとの結果が得られた。
これらの我々の結果より、TDP-43はストレス下では翻訳の場であるポリソームに結合することと、転写後のmRNAの安定化や細胞生存に関与していることが示唆された。
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