研究課題
本研究ではプロトンとリゾ脂質をリガンドとするGタンパク質共役型受容体OGR1ファミリー (OGR1、TDAG8、GPR4、G2A) とインスリン分泌調節との関係について明らかにすることを目的として、 OGR1ファミリー欠損マウスを用いて解析を進めてきた。前年度までの研究結果により、OGR1欠損マウスに対して腹腔糖負荷試験やインスリン感受性試験を行うと、糖負荷後に顕著に血中インスリン濃度が低下することやインスリン感受性が亢進することを見出している。加えて、マウスからの単離膵ラ氏島を用いた解析によって、OGR1がリゾ脂質ではなく細胞外pHの低下を感知して、グルコース応答性インスリン分泌を増進している可能性が示唆されていることから、今年度はOGR1を介したインスリン分泌調節メカニズムを明らかにすることを目的として、マウス単離ラ氏島とラット膵β細胞株であるINS-1細胞を用いたin vitro培養系における研究を中心に進めてきた。インスリン分泌に対するOGR1の作用点を解析するために、単離ラ氏島に対してインクレチン受容体GPCRなどに対するアゴニストやSU剤、Gqタンパク質抑制剤を作用させた際のpH依存的なインスリン分泌の解析を行った。加えて、OGR1のセカンドメッセンジャーであるカルシウムの細胞内変動について、カルシウムイメージング法での解析を試みた。さらに、INS-1細胞を用いた解析から、細胞外pHの低下に従ってイノシトールリン酸の合成量が増加することを確認した。以上の解析から、OGR1は膵β細胞で生理的pHで活性化する受容体であり、Gqタンパク質/PLC/カルシウム系を介してグルコース応答性経路のKATPチャネルから電位依存性カルシウムチャネル周辺の活性を調節することで、インスリン分泌を制御している可能性が示唆された。
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General and Comparative Endocrinology
巻: 185 ページ: 10-18
10.1016/j.ygcen.2013.01.009.
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