研究課題
糖尿病状態では膵β細胞内の酸化ストレスが増加しインスリン分泌が減少していること、それはチロシンキナーゼSrcの活性化によることを申請者らは明らかにしてきた。また、GPCRリガンドはcAMPを増加させインスリン分泌増強効果を発揮するが、一方で糖尿病状態でのSrc活性化を抑制し酸化ストレスを軽減する新たな作用を持つことを申請者らは近年明らかにした。しかしながら詳細なメカニズムは不明である。したがって、β細胞におけるSrcの役割について解明すること、GPCRシグナルのSrc制御機構を解明し新たなインスリン分泌増強作用により糖尿病治療法を見出すことを本研究の目的とした。まず、Srcのインスリン分泌機構への関与について検討するために、β細胞株INS-1細胞へsiRNA導入によりSrc発現を低下させると、ブドウ糖によるインスリン分泌は減少した。分泌に重要なATP産生、Ca2+の細胞内流入とオシレーションもSrc-siRNAにより同様に減少した。その原因として、解糖系の指標となるglucose utilizationが低下していたこと、グルコキナーゼの発現自体は変化していないがその活性が低下していることが明らかとなった。さらに、GPCRリガンドであるインクレチンホルモンのGLP-1やGIPによるインスリン分泌増強も、Srcノックダウンにより減少を示した。以上の結果より、糖尿病状態のみならず膵β細胞インスリン分泌機構自体にSrc分子が関与していること、そのメカニズムとしてグルコキナーゼの活性調節を行っていることが明らかとなった。このことより、Srcの膵β細胞における役割を明らかにしただけでなく、予想に反してSrcがミトコンドリア内ではなく解糖系上流で関与していることが示され、Src分子の新たな調節メカニズムについて提示し、新たなインスリン分泌改善薬の標的としての可能性を示すことができた。
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Diabetes
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