制御性Ｔ細胞の樹状細胞抑制に関与する転写因子の同定と免疫療法の開発

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23791067
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 大西 康 東北大学, 大学病院, 助教 (10509574)
• キーワード: 樹状細胞 / 免疫寛容 / 制御性T細胞 / 移植再生医療 / FoxO3a / ＣＤ86 / TIM-3

研究概要

前年度までの研究により、ヒト単球由来樹状細胞(hMoDC)においてFoxO3aはCD80/86の発現を抑制することでDCの活性化を制御していることが示された。次にLPS刺激によるDC活性化時における細胞内FoxO3a局在の変化とリン酸化を経時的に調べた。LPS刺激から30分後にはFoxO3aの核外への移動が観察された。さらにFoxO3aに対するリン酸化FoxO3a比はLPS刺激15分後から上昇し、30分後には約2倍となった。LPS刺激後FoxO3aは速やかにリン酸化され、核外へ移動することでDCにおける抑制が解除され、CD80/86発現上昇を誘導することが示唆された。次にLPS刺激後CD86 mRNA量を経時的に定量したところ、6時間後から上昇が認められ、12時間後には約2倍、24時間後には約6倍に増加した。一方、FoxO3a mRNA量は6時間後までは発現量が変化しないが、12～24時間後には約8倍に急増した。FoxO3a発現上昇はCD86発現上昇よりも遅れて観察されることから、DC活性化に伴うネガティブフィードバックの可能性がある。次にDCにおいてFoxO3a活性化と関連する分子としてTIM-3について検討した。TIM-3はHMGB1と核酸の複合体をリガンドとしてDCに対して抑制性シグナルを伝達することが知られている。腫瘍に浸潤したDCにおいてはFoxO3a活性化とTIM-3発現上昇が報告されている。単球系細胞株であるU937においてTIM-3を強制発現させたところU937の増殖が抑制され、FoxO3aの核への局在が増加していることが示された。TIM-3からの抑制性シグナルはFoxO3aを介して作用する可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Induction of thymic stromal lymphopoietin in mesenchymal stem cells by interaction with myeloma cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakajima S, Ohguchi H, Fujiwara T, Onishi Y, Kamata M, Okitsu Y, Fukuhara N, Ishizawa K, Harigae H
  • 雑誌名: Leuk Lymphoma 巻: (Epub ahead of print)
  • DOI: 10.3109/10428194.2014.881478
  • 査読あり
• [雑誌論文] Significant improvement of Takayasu arteritis after cord blood transplantation in a patient with myelodysplastic syndrome (2014)
  • 著者名/発表者名: Kato H, Onishi Y, Nakajima S, Okitsu Y, Fukuhara N, Fujiwara T, Yamada-Fujiwara M, Kameoka J, Ishizawa K, Harigae H
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplantation 巻: 49 ページ: 458-459
  • DOI: 10.1038/bmt.2013.198
  • 査読あり
• [雑誌論文] 3-Deazaneplanocin A (DZNep), an inhibitor of S-adenosylmethionine-dependent methyltransferase, promotes erythroid differentiation (2014)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara T, Saitoh H, Inoue A, Kobayashi M, Okitsu Y, Katsuoka Y, Fukuhara N, Onishi Y, Ishizawa K, Ichinohasama R, Harigae H
  • 雑誌名: The Journal of Biological Chemistry 巻: 289 ページ: 8121-8134
  • DOI: 10.1074/jbc.M114.548651
  • 査読あり
• [雑誌論文] Addition of clarithromycin to lenalidomide/low-dose dexamethasone was effective in a case of relapsed myeloma after long-term use of lenalidomide (2013)
  • 著者名/発表者名: Kato H, Onishi Y, Okitsu Y, Katsuoka Y, Fujiwara T, Fukuhara N, Ishizawa K, Takagawa M, Harigae H
  • 雑誌名: Ann Hematol 巻: 92 ページ: 1711-1712
  • DOI: 10.1007/s00277-013-1761-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Elucidation of the role of LMO2 in human erythroid cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Inoue A, Fujiwara T, Okitsu Y, Katsuoka Y, Fukuhara N, Onishi Y, Ishizawa K, Harigae H
  • 雑誌名: Experimantal Hematology 巻: 41 ページ: 1062-1076
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2013.09.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] 造血器腫瘍に対する分子標的薬 (2013)
  • 著者名/発表者名: 大西 康
  • 雑誌名: MCメディカ出版 プロフェッショナルがんナーシング 巻: 3 ページ: 42-44
• [雑誌論文] 妊娠時の貧血 (2013)
  • 著者名/発表者名: 大西 康
  • 雑誌名: 文光堂 Medical Practice 巻: 30 ページ: 1569-1572
• [学会発表] 成人再生不良性貧血の生着不全に対する２回目同種造血幹細胞移植の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 大西康、賀古真一、康秀男、森毅彦、中尾眞二、内田直之、大橋一輝、坂巻壽、森島泰雄、加藤剛二、鈴木律朗、山崎宏人
  • 学会等名: 第３６回日本造血細胞移植学会総会
  • 発表場所: 沖縄
  • 年月日: 20140307-20140309
• [学会発表] 非寛解期血液悪性疾患に対する臍帯血移植の成績：単一施設50例の後方視的検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 長谷川慎、大西康、大橋圭一、加藤浩貴、近藤愛子、沖津庸子、勝岡優奈、福原規子、藤原亨、藤原実名美、石澤賢一、亀岡淳一、張替秀郎
  • 学会等名: 第３６回日本造血細胞移植学会総会
  • 発表場所: 沖縄
  • 年月日: 20140307-20140309
• [学会発表] Amelioration of pulmonary artery hypertension after cord blood transplantation in an CAEBV patient (2013)
  • 著者名/発表者名: Yasushi Onishi, Koichiro Sugimura, Yoko Okitsu, Yuna Katsuoka, Noriko Fukuhara, Tohru Fujiwara, Junichi Kameoka, Kenichi Ishizawa, Heideo Harigae
  • 学会等名: 第75回日本血液学会総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20131011-20131013
• [学会発表] Progressive multifocal leukoencephalopathy by JCV in a PCL patient treated with bor/lem/dex therapy (2013)
  • 著者名/発表者名: Yukiko Kamogawa, Yasuhi Onishi, Makiko Suzuki, Yoko Okitsu, Yuna Katsuoka, Noriko Fukuhara, Toru Fujiwara, Junichi Kameoka, Kenichi Ishizawa, Hideo Harigae
  • 学会等名: 第75回日本血液学会総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20131011-20131013
• [学会発表] Addition of oral cyclophosphamide is effective for myeloma refractory to lenalidomide/dexamethasone (2013)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Kato, Yasuhi Onishi, Keiichi Ohashi, Aiko Kondou, Shin Hasegawa, Youko Okitsu, Yuuna Katsuoka, Noriko Fukuhara, Tohru Fujiwara, Junichi Kameoka, Kenichi Ishizawa, Masanori Takagawa, Hideo Harigae
  • 学会等名: 第75回日本血液学会総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20131011-20131013