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難治性血液腫瘍である骨髄腫は形質細胞性腫瘍であり，過剰な抗体産生による小胞体ストレスにさらされ，生理的なUnfolded protein response (UPR)が活性化している事が報告されている．その中でも，ATF6経路およびXBP1の活性化が報告され，それらの阻害によるU PR機構の破綻は新規分子標的参入の可能性を秘めている。本研究では、骨髄腫の新規分子標的治療の開発を目的として、XBP1阻害活性 を有する薬剤であるトヨカマイシンを用いて、骨髄腫に対する抗腫瘍効果を検討した。さらには、骨髄腫と同様の難治性リンパ系腫瘍 である成熟Ｔ細胞性リンパ細胞株に関しても同様に検証した。その結果、トヨカマイシンは低濃度で十分な抗腫瘍効果を示していた。本年度は、活性型XBP1の阻害がどのように腫瘍細胞にアポトーシスを誘導するのかを検討した。骨髄腫細胞およびツニカマイシン処理したHela細胞を用いた検証では、トヨカマイシンはIRE-XBP1以外の他の小胞体ストレス応答経路には影響を及ぼさなかった。また、活性型XBP1を阻害すると、小胞体ストレス関連アポトーシス因子であるCHOPの発現亢進およびcasapse3の活性化が見られた。このことは、XBP1阻害は小胞体ストレス応答なかでも、IRE-XBP1経路のみが特異的に阻害され、致死的な小胞体ストレスが進行し、腫瘍細胞に細胞死を誘導するものと考えられた。また、トヨカマイシンを骨髄腫細胞を受け付けたscid mouseの系を用いてin vivoの効果を検証したところ、BTZと同等の抗腫瘍効果が認められた。
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