インフルエンザ重症患児で認められる体内代謝破綻の修復を目指す新規治療法の開発

2012 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23791180
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 千田 淳司 徳島大学, 疾患酵素学研究センター, 助教 (20437651)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2012
• キーワード: インフルエンザ脳症(IAE) / 多臓器不全(MOF) / ミトコンドリア / 脂肪酸代謝不全 / アデノシン三リン酸(ATP) / サイトカイン

研究概要

インフルエンザで重症化すると脳症や多臓器不全等を引き起こすが、その詳細な機序は不明である。そこで申請者らはインフルエンザの重症化モデルマウスを作出し、ウイルス感染試験を実施した結果、全身組織のエネルギー (ATP) の枯渇が認められた。以上の結果から、本病態の主要因は全身組織の ATP の枯渇であることが明確になった。そこで本研究では、体内代謝をモニタリングする重症度診断法の確立、さらに体内代謝破綻の修復を目指した新規治療薬 (代謝改善薬) の開発に取り組み、これに成功した。

研究成果

• [雑誌論文] Blood lactate/ATP score (A-LES) as a real-time diagnostic/prognostic biomarker of patients in critical care (2013)
  • 著者名/発表者名: Chida J, et al. (他 9 名)
  • 雑誌名: PloS One 巻: 8 (4) ページ: e60501
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oral clarithromycin enhances airway immunoglobulin A (IgA) immunity through induction of IgA class switching recombination and B-cell-activating factor of the tumor necrosis factor familymolecule on mucosal dendritic cells in mice infected with influenza A virus. (2012)
  • 著者名/発表者名: Takahashi E, et al. (他 8 名)
  • 雑誌名: Journal of virology 巻: 86 (20)4 ページ: 10924-10934
  • 査読あり
• [雑誌論文] An efficient extraction method for quantitation of adenosine triphosphate in mammalian tissues and cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Chida J, et al.
  • 雑誌名: Analytica chimica acta 巻: 727 ページ: 8-12
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of host cellular proteases in the pathogenesis of influenza and influenza-induced multiple organ failure (2012)
  • 著者名/発表者名: Kido H, et al.
  • 雑誌名: Biochimica et Biophysica acta 巻: 1824 (1) ページ: 186-194
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thermolabile CPT II variants and low blood ATP levels are closely related to severity of acute encephalopathy in Japanese children (2012)
  • 著者名/発表者名: Kubota M, et al. (他 12 名)
  • 雑誌名: Brain and development 巻: 34 (1) ページ: 20-27
  • 査読あり
• [雑誌論文] インフルエンザ脳症の発症機序 -CPT2 遺伝子多型が解き明かす発症リスク- (2012)
  • 著者名/発表者名: 木戸 博, et al. (他 1 名)
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 241 (1) ページ: 23-28
• [雑誌論文] Bezafibrate up-regulates carnitine palmitoyltransferase 2 expression and promotes mitochondrial energy crisis dissipation in fibroblasts of patients with influenza associated encephalopathy (2011)
  • 著者名/発表者名: Yao M, et al. (他 5 名)
  • 雑誌名: Molecular genetics and metabolism 巻: 104 (3) ページ: 265-272
  • 査読あり
• [雑誌論文] Influenza virus-cytokine-protease cycle are principal mechanisms of multi-organ failure in severe influenza and therapeutic approaches (2011)
  • 著者名/発表者名: Chida J, et al. (他 4 名)
  • 雑誌名: Other Respi Viruses 巻: 5 (1) ページ: 281-286
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterization of compound missense mutation and deletion of carnitine palmitoyltransferase 2 in a patient with adenovirus-associated encephalopathy (2011)
  • 著者名/発表者名: Yao M, et al. (他 5 名)
  • 雑誌名: The journal of medical invistigation 巻: 58 (3-4) ページ: 210-218
  • 査読あり
• [雑誌論文] 熱中症の新しいリスクファクターとしての熱不安定性フェノタイプ症 (2011)
  • 著者名/発表者名: 織田 順, et al. (他 6 名)
  • 雑誌名: 日本救急医学会雑誌 巻: 22 (7) ページ: 350-351
• [雑誌論文] Up-regulation of ectopic trypsin in myocardium by influenza A virus infection triggers acute myocarditis (2011)
  • 著者名/発表者名: Pan H, et al. (他 6 名)
  • 雑誌名: Cardiovascular research 巻: 89 (3) ページ: 595-603
  • 査読あり
• [雑誌論文] Extraction and quantification of ATP (adenosine triphosphate) in mammalian tissues and cells
  • 著者名/発表者名: Chida J, et al. (他 1 名)
  • 雑誌名: International review of cytology 巻: (in press)
  • 査読あり
• [学会発表] New target and therapeutic approach to influenza virus induced multiple organ failure: effects of diisopropylamine dichloroacetate on energy crisis rescue (2012)
  • 著者名/発表者名: 山根 一彦, et al.
  • 学会等名: 第85回 日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場/マリンメッセ福岡 (福岡県)
  • 年月日: 2012-12-15
• [学会発表] ICU 入室患者における末梢血アデノシン三リン酸と転帰との関係 (2012)
  • 著者名/発表者名: 小野寺 睦雄, et al.
  • 学会等名: 第39回 日本集中治療医学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ (千葉県)
  • 年月日: 2012-02-28
• [学会発表] Up-regulations of ectopic trypsins and MMP-9 by influenza virus infection triggers MOF and therapeutic approaches (2011)
  • 著者名/発表者名: Chida J, et al.
  • 学会等名: 7th International of proteolysis society
  • 発表場所: Hilton San Diego Resort and Spa (米国)
  • 年月日: 2011-10-18
• [学会発表] Trypsin knock down and trypsin inhibitor administration suppressed influenza viral replication and virus-induced myocarditis in the hearts and cardiomyoblast cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Takahashi E, et al.
  • 学会等名: 7th International of proteolysis society
  • 発表場所: Hilton San Diego Resort and Spa (米国)
  • 年月日: 2011-10-18
• [学会発表] Influenza virus-cytokine-protease cycle and mitochondrial ATP depletion are principal risk factors of multi-organ failure (MOF) and influenza-associated encephalopathy of patients with severe influenza (2011)
  • 著者名/発表者名: Chida J, et al.
  • 学会等名: International union of microbiological societies 2011 congress
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター (北海道)
  • 年月日: 2011-10-13
• [学会発表] Pathogenesis and possible treatment targets of multiple organ failure in high-risk patients with severe influenza and animal models (2011)
  • 著者名/発表者名: Kido H, et al.
  • 学会等名: International union of microbiological societies 2011 congress
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター (北海道)
  • 年月日: 2011-10-13
• [学会発表] Principal mechanisms of multi-organ failure in severe influenza and therapeutic approaches (2011)
  • 著者名/発表者名: 千田 淳司, et al.
  • 学会等名: 第84回 日本生化学会大会
  • 発表場所: 国立京都国際会館 (京都府)
  • 年月日: 2011-09-23
• [学会発表] インフルエンザ感染による重症化と多臓器不全の新治療法の開発: ジクロロ酢酸誘導体による糖代謝改善を基盤としたエネルギー枯渇の回避 (2011)
  • 著者名/発表者名: 山根 一彦, et al.
  • 学会等名: 第84回 日本生化学会大会
  • 発表場所: 国立京都国際会館 (京都府)
  • 年月日: 2011-09-23
• [学会発表] New option for the treatment of influenza virus-induced multiple organ failure (MOF): Effect of dichloroacetic acid derivative on mitochondrial energy crisis (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamane K, et al.
  • 学会等名: 5th Biennial meeting of society for free radical research-asia, 8th Conference of asian society for mitochondrial research and medicine, 11th Conference of japanese society of mitochondrial research and medicine
  • 発表場所: 鹿児島市民文化ホール (鹿児島県)
  • 年月日: 2011-09-03
• [学会発表] 重症患者における乳酸値/ATP 比 (A-LES) の有用性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 小野 理恵, et al.
  • 学会等名: 第58回 日本麻酔科学会
  • 発表場所: 神戸ポートピアホテル/神戸国際展示場 (兵庫県)
  • 年月日: 2011-05-20
• [産業財産権] インフルエンザの治療剤または予防剤 (2011)
  • 発明者名: 木戸 博, 千田 淳司, 塙 雅明, 山本 善一, 井 紀孝, 角田 健司
  • 権利者名: 国立大学法人徳島大学, 第一三共ヘルスケア株式会社
  • 産業財産権番号: PCT/JP2011/067321
  • 出願年月日: 2011-09-28
  • 外国
• [産業財産権] 病気の重症度の検査方法 (2010)
  • 発明者名: 木戸 博, 西村 匡司, 千田 淳司
  • 権利者名: 国立大学法人徳島大学
  • 産業財産権番号: PCT/JP2010/125354
  • 出願年月日: 2010-10-04
  • 外国
• [産業財産権] 動物組織からのヌクレオチドの抽出法 (2008)
  • 発明者名: 木戸 博, 千田 淳司
  • 権利者名: 国立大学法人徳島大学
  • 産業財産権番号: PCT/JP2009/51364
  • 出願年月日: 2008-01-08
  • 外国