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2011 年度 実施状況報告書

悪性黒色腫で特異的に発現するHistatin-1の機能解析、診断、治療への応用

研究課題

研究課題/領域番号 23791293
研究機関慶應義塾大学

研究代表者

谷口 智憲  慶應義塾大学, 医学部, 助教 (40424163)

研究期間 (年度) 2011-04-28 – 2013-03-31
キーワード悪性黒色腫
研究概要

Histatin-1(HTN-1)は、唾液腺にのみに発現しているペプチドであるが、我々は、この分子がヒト悪性黒色腫に発現し、浸潤転移に関与している事、免疫抑制活性を有している可能性を見出した。本研究では、悪性黒色腫で発現しているHTN-1の意義を解析する。具体的には、(1)HTN-1が悪性黒色腫の浸潤・転移・免疫抑制などに関与しているか、(2)組織、血中のHTN-1を測定し、悪性黒色腫の診断、予後マーカーとして使用できるか、(3)HTN-1が治療の標的となるか、(4)HTN-1の免疫抑制活性のメカニズムは何か、について検討する。HTN-1のmRNAはヒト悪性黒色腫細胞株の約半数に発現が認められた。ヒト悪性黒色腫組織でHTN-1遺伝子の発現量と患者の予後との相関を解析した所、HTN-1高発現群は低発現群に比較して、有意に予後不良であることが分かった。HTN-1遺伝子のノックアウト実験、強制発現実験、および合成HTN-1ペプチド添加実験では、HTN-1はヒト悪性黒色腫の細胞移動能をin vitroで亢進させた。ヒト単球由来樹状細胞(Mo-DC)にHTN-1を添加すると(HTN-DC)、活性化表面マーカー(CD80, CD83, CD86)やMHC class II分子の発現には著変を認めなかったが、炎症性サイトカインの産生低下、免疫抑制性サイトカインの産生亢進を認め、T細胞に対する活性能がMo-DCに比較して著しく低下していた。HTN-DCとMo-DCの発現遺伝子をGene Chipを用いて網羅的に解析した結果、両者で発現遺伝子が大きく異なり、IL10などのHTN-DCで高発現する遺伝子を発見し、その意義を現在解析中である。以上より、HTN-1はヒト悪性黒色腫で、浸潤転移、免疫抑制の両方に関与し、患者の予後にも影響を及ぼす可能性がある事が分かり、治療標的として有望であることが示唆された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

平成23年度は、1. HTN-1発現と臨床病理学的因子との相関を、ヒト臨床検体を用いて解析する事、2. HTN-1が悪性黒色腫の細胞遊走能に関与するメカニズムの解析、3. HTN-1が免疫担当細胞へ及ぼす影響の解析、の主に3つを施行する予定であったが、おおむねどの項目に対しても取り組むことができ、実験結果を得られた。

今後の研究の推進方策

平成24年度は、主に以下の5点に関して進める。1. HTN-1発現と臨床病理学的因子との相関に関しては、HTN-1はDCを抑制し、免疫抑制を誘導する可能性があるので、癌組織に浸潤している免疫細胞を免疫染色で解析しその浸潤数とHTN-1発現の相関を解析する。また、HTN-1は、癌化のマーカーとして使用できる可能性もあるため、母斑などの良性疾患に関してもHTN-1の発現を解析する。また、HTN-1の癌組織での免疫染色を試みる。2. HTN-1が悪性黒色腫の細胞遊走能に関与するメカニズムの解析に関しては、ヒト悪性黒色腫でHTN-1を強制発現させたりノックダウンすることで発現量が変動する遺伝子をGene Chipを用いて網羅的に解析し、細胞遊走に関わる責任遺伝子を同定する。3. HTN-1が免疫担当細胞へ及ぼす影響の解析に関しては、今年度施行したGene Chipの結果より、HTN-1-DCの発現遺伝子を解析し、正常DCと比べ、免疫抑制を司る分子を同定する。4. 悪性黒色腫患者血清中のHTN-1の測定系の確立に関しては、ELISAによる測定系の確立をめざし、患者の血清を用いてHTN-1の検出を試み、同様に臨床病理学的因子との相関を検討する。5. HTN-1をターゲットとした治療法の開発に関しては、HTN-1をターゲットとした転移予防や免疫抑制解除を目的とした治療法の開発をマウスモデルを用いて行う。HTN-1はマウスでは発現していないためHTN-1を強制発現したりノックダウンしたヒト悪性黒色腫をヌードマウスに移植する。この実験において、転移の程度や、脾臓、腫瘍組織中のDCやMDSCの機能を評価し、HTN-1がin vivoでも癌の転移、免疫逃避に関与しているかを検証する。

次年度の研究費の使用計画

平成24年度の研究費は主に消耗品、旅費、論文投稿料などに使用予定である。消耗品としては、HTN-1のELISAや免疫染色に使用可能な抗体の購入、及びその作製費、免疫染色キットの購入、Gene Chipの購入、動物実験のための動物購入と飼育費、シャーレなどの一般的な培養の為の試薬と器具の購入、プライマーなどの一般的な分子生物学的実験の為の試薬と器具の購入に使用する。旅費は、本研究の成果発表の為、癌学会や免疫学会をはじめとする国内外の学会の参加のために使用する。

  • 研究成果

    (17件)

すべて 2011

すべて 雑誌論文 (2件) 学会発表 (14件) 産業財産権 (1件) (うち外国 1件)

  • [雑誌論文] 癌微小環境におけるPD-L1/PD-1による免疫抑制病態とその是正2011

    • 著者名/発表者名
      川村直、谷口智憲、桜井敏晴、河上裕
    • 雑誌名

      臨床免疫・アレルギー科

      巻: 56 ページ: 1-6

    • URL

      http://www.kahyo.com/item/M201107-561

  • [雑誌論文] The mechanisms of cancer immunoescape and development of overcoming strategies.2011

    • 著者名/発表者名
      Yaguchi T, Sumimoto H, Kudo-Saito C, Tsukamoto N, Ueda R, Iwata-Kajihara T, Nishio H, Kawamura N, Kawakami Y.
    • 雑誌名

      International Journao of Hematology

      巻: 93 ページ: 294-300

    • DOI

      10.1007/s12185-011-0799-6

  • [学会発表] がん免疫逃避機構とその制御2011

    • 著者名/発表者名
      河上裕、住本秀敏、岩田知子、川村直、谷口智憲、西尾浩、工藤千恵、塚本信夫
    • 学会等名
      第15回日本がん免疫学会(招待講演)
    • 発表場所
      大阪 千里ライフサイエンスセンター
    • 年月日
      2011 – 630-71
  • [学会発表] NGFRはIFN-g刺激でメラノーマ細胞上に発現増強されメラノーマ特異的T細胞からの認識を制御する2011

    • 著者名/発表者名
      猪爪隆史、花田賢一、古田潤平、谷口智憲、河上裕、ローゼンバーグ スティーブ、島田眞路、ヤング ジェームス
    • 学会等名
      第15回日本がん免疫学会
    • 発表場所
      大阪 千里ライフサイエンスセンター
    • 年月日
      2011 – 630-71
  • [学会発表] NF-kB阻害剤の投与はヒト卵巣癌による免疫抑制病態を改善し、腫瘍の免疫学的排除効果を増強する2011

    • 著者名/発表者名
      西尾浩、谷口智憲、藤田知信、杉山重里、岩田卓、守井賢二、青木大輔、河上裕
    • 学会等名
      第15回日本がん免疫学会
    • 発表場所
      大阪 千里ライフサイエンスセンター
    • 年月日
      2011 – 630-71
  • [学会発表] 悪性黒色腫に異所性に発現するHistatin-1は細胞運動能と免疫抑制能を亢進させる2011

    • 著者名/発表者名
      谷口智憲、栗原智樹、後藤康文、伊藤有毅、守井賢二、小林明日香、西尾浩、住本秀敏、河上裕
    • 学会等名
      第15回日本がん免疫学会
    • 発表場所
      大阪 千里ライフサイエンスセンター
    • 年月日
      2011 – 630-71
  • [学会発表] Role of IL6/IL8-NF-KB AXIS in the Immunosuppression and resistance to immunotherapy2011

    • 著者名/発表者名
      Yutaka Kawakami, Hiroshi Nishio, Tomonori Yaguchi, Yoshie Kawase, Azusa Ohizumi, Shinobu Noji, Toshiharu Sakurai, Kazuo Umezawa, Tomonobu Fujita
    • 学会等名
      26th Annual Meeting Society for Immunotherapy of Cancer
    • 発表場所
      North Bethesda, MD, USA
    • 年月日
      2011 – 114-116
  • [学会発表] The Immunosuppressive Role of WNT/beta-catenin signals in melanoma cancer microenvironments2011

    • 著者名/発表者名
      Tomonori Yaguchi, Yasufumi Goto, Tomoki Kurihara, Asuka Kobayashi, Kenji Morii, Hidetoshi Sumimoto, Yutaka Kawakami
    • 学会等名
      26th Annual Meeting Society for Immunotherapy of Cancer
    • 発表場所
      North Bethesda, MD, USA
    • 年月日
      2011 – 114-116
  • [学会発表] Novel mouse models for analysis of in vivo interaction of immune system and human cancer2011

    • 著者名/発表者名
      Tomonori Yaguchi, Asuka Kobayashi, Hiroshi Nishio, Tyoji Ito, Ikumi Katano, Kazuo Umezawa, Mamoru Ito, Yutaka Kawakami
    • 学会等名
      第40回日本免疫学会(招待講演)
    • 発表場所
      千葉 幕張メッセ
    • 年月日
      2011 – 1127-1129
  • [学会発表] ヒトPBMC移入MHCノックアウトNOGマウスにおけるヒト免疫応答の解析2011

    • 著者名/発表者名
      小林明日香、谷口智憲、伊藤亮治、片野いくみ、伊藤守、河上裕
    • 学会等名
      第40回日本免疫学会
    • 発表場所
      千葉 幕張メッセ
    • 年月日
      2011 – 1127-1129
  • [学会発表] CCL22/CCR4は癌細胞浸潤能増加によりヒト頭頸部扁平上皮癌のリンパ節転移に関与する2011

    • 著者名/発表者名
      辻川敬裕、谷口智憲、小林明日香、植田良、塚本信夫、藤田知信、中野宏、島田剛敏、柳澤昭夫、河上裕
    • 学会等名
      第70回日本癌学会
    • 発表場所
      愛知 名古屋国際会議場
    • 年月日
      2011 – 103-105
  • [学会発表] ヒト卵巣癌におけるNF-κBの活性化は免疫抑制状態を誘導する2011

    • 著者名/発表者名
      西尾浩、谷口智憲、住本秀敏、梅澤一夫、藤田知信、岩田卓、藤井多久磨、青木大輔、河上裕
    • 学会等名
      第70回日本癌学会
    • 発表場所
      愛知 名古屋国際会議場
    • 年月日
      2011 – 103-105
  • [学会発表] がん微小環境免疫抑制病態による転移促進とその制御2011

    • 著者名/発表者名
      河上裕、工藤千恵、住本秀敏、塚本信夫、岩田知子、西尾浩、川村直、谷口智憲
    • 学会等名
      第70回日本癌学会(招待講演)
    • 発表場所
      愛知 名古屋国際会議場
    • 年月日
      2011 – 103-105
  • [学会発表] 腫瘍産生性TGF-βはセンチネルリンパ節において免疫抑制を誘導し、抗腫瘍免疫応答を抑制する2011

    • 著者名/発表者名
      中村公子、谷口智憲、小林明日香、川村直、樋口肇、新部彩乃、高石官均、日比紀文、河上裕
    • 学会等名
      第70回日本癌学会
    • 発表場所
      愛知 名古屋国際会議場
    • 年月日
      2011 – 103-105
  • [学会発表] 悪性黒色腫で異所性に発現するHistatin-1は細胞運動能と免疫抑制能を亢進させる2011

    • 著者名/発表者名
      谷口智憲、栗原智樹、後藤康文、伊藤有毅、守井賢二、小林明日香、西尾浩、住本秀敏、河上裕
    • 学会等名
      第70回日本癌学会
    • 発表場所
      愛知 名古屋国際会議場
    • 年月日
      2011 – 103-105
  • [学会発表] Analysis of human immune responses using newly developed murine MHC class I and II-deficient NOG mice by human PBMC inoculation2011

    • 著者名/発表者名
      Tomonori Yaguchi, Asuka Kobayashi, Mamoru Ito, Ryoji Ito, Yutaka Kawakami
    • 学会等名
      3rd International Workshop on HUMANIZED MICE
    • 発表場所
      Pittsburgh, Pennsylvania, USA
    • 年月日
      2011 – 1028-1031
  • [産業財産権] 悪性黒色腫の診断マーカー、ヒスタチン-1タンパク質の機能抑制物質を含有する医薬組成物、および、免疫抑制剤2011

    • 発明者名
      谷口智憲, 河上裕
    • 権利者名
      谷口智憲, 河上裕
    • 産業財産権番号
      特許: PCT/JP2011/068702
    • 出願年月日
      2011年08月18日
    • 外国

URL: 

公開日: 2013-07-10  

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