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本研究では、薬物依存症および統合失調症の再燃モデルである逆耐性を消失させるドーパミンD1受容体刺激薬反復投与の作用機序の解明および、上記疾患の症状に対する治療効果の検討を行った。
メタンフェタミン急性作用では線条体におけるドーパミンD1受容体/PKAシグナルが増強されるが、メタンフェタミンを反復投与した薬物依存症および統合失調症のモデルラットの線条体では、ドーパミンD1受容体/PKAシグナルの反応性が減弱していた。このシグナル反応性の減弱は、ドーパミンD1受容体刺激薬を反復投与することで正常に近づくという結果が得られた。DARPP-32遺伝子改変マウスを用いた検討により、メタンフェタミン逆耐性の形成には、DARPP-32 Thr34残基のリン酸化を介したドーパミンD1受容体/PKAシグナルが必要であるという結果が得られた。また、ヒストン脱アセチル化薬レスベラトロールを用いた検討により、コカイン逆耐性の形成にはヒストンのアセチル化レベルの変化が関与していることが示唆された。また、自発運動量を指標とした行動解析では、ラットと比べてマウスではドーパミンD1受容体刺激薬による十分な治療効果が得られなかった。そのため、薬物依存症の精神依存の動物モデルである条件付け場所嗜好性試験においてラット用の実験装置の増設を行い、最適な実験条件を設定した。また、統合失調症の認知機能障害の動物モデルであるプレパルスインヒビションテストでは、ドーパミンD1受容体/PKAシグナルの増強が認知機能を亢進させるという結果を得た。さらに、本研究を進める際、ヒストン脱アセチル化薬として広く用いられているレスベラトロールが、ドーパミン神経伝達に対して急性投与で増強作用を示すことを明らかとした。
本研究より、ドーパミンD1受容体刺激薬の、薬物依存症および統合失調症に対する治療薬としての有用性が示唆された。
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