４つの機能を有する次世代型新規二重特異性人工抗体を用いた癌分子標的免疫治療の確立

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23791512
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 林 洋毅 東北大学, 大学病院, 助教 (30422124)
• キーワード: 二重特異性抗体 / 胆道癌 / 上皮増殖因子受容体

研究概要

上皮増殖因子受容体(EGFR)と，リンパ球表面マーカー(CD3)の両者に対して1価ずつ，もしくは2価ずつの結合部位を有する，人工二重特異性抗体(Ex3 bispecific antibody)を作製した．
これらは既存のFc領域を有さない二重特異性抗体(Ex3 diabody)と比較して，極めて強い行腫瘍活性を示した．その理由としてはIgG型にしたことによる安定性，結合能力の上昇，Fc領域によるFc活性，補体活性の誘導などが関与していることが推測された．
EGFRを介するシグナル伝達は癌細胞は増殖，浸潤，アポトーシスの回避，血管新生など様々な腫瘍増殖に関与していることが知られている．この受容体を1.抗体でブロックし，シグナル伝達を阻害することは腫瘍制御に有力な方法である．さらに，二重特異性抗体とすることで，2.リンパ球を癌細胞近傍に誘導可能なこと，Fcを有することで，3.免疫応答細胞の活性化や，4.補体経路の活性化なども併せ持ち，癌免疫治療に極めて有用なツールとなり得ることが示された．
Ｈ25年度の成果として，この二重特異性抗体は既存の抗EGFR抗体医薬と異なり，KRASの変異の有無に関わらず効果を発現することが示され，こ1.以外に2.～4.の効果を示したものである．すなわち，Ex3 bisipecific diabodyは4つの機能を有しており，胆道癌の治療に有用なツールとなり得ることが示された．
また，EGFRは胆道癌のみならず多くの固形癌に高発現しており，様々な癌に応用できる可能性が様々な細胞株を用いて示された．今後の臨床応用に向けて，この分子の生体内での安定性，安全性などを評価する必要がある．

研究成果

• [雑誌論文] Domain order of a bispecific diabody dramatically enhances its antitumor activity beyond structural format conversion: the case of the hEx3 diabody. (2013)
  • 著者名/発表者名: Asano R, Kumagai T, Nagai K, Taki S, Shimomura I, Arai K, Ogata H, Okada M, Hayasaka F, Sanada H, Nakanishi T, Karvonen T, Hayashi H, Katayose Y, Unno M, Kudo T, Umetsu M, Kumagai I.
  • 雑誌名: Protein Eng Des Sel. 巻: 5 ページ: 359-367
  • DOI: 10.1093/protein/gzt009
  • 査読あり