幹細胞関連タンパクを発現するトランスポゾンを用いた悪性脳腫瘍発生メカニズムの解明

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23791592
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 本村 和也 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 特任助教 (30467295)
• 研究期間 (年度): 2011-04-28 – 2012-03-31
• キーワード: Sleeping Beauty (SB)トランスポゾン / Girdin / MADMモデルマウス / secondary GBM / ヒストンH3K4,H3K27メチル化 / epigenetics

研究概要

幹細胞関連蛋白の一つであり、Aktの新規基質であるGirdinを発現するSleeping Beauty (SB)トランスポゾンベクターを用いて脳腫瘍自然発生モデルを作成することを試み、悪性脳腫瘍発生、増殖に関わるメカニズムを解明することを目的としてきた。しかし、Sleeping Beauty (SB)トランスポゾンベクター作成段階で、Girdinを発現さることに難渋し、結果このベクターを用いたGirdin発現は不可能であると判断した。そこで方針を変更し、glioblastoma (GBM)の中でも特にsecondary GBMにおいてTP53遺伝子等の遭伝子異常に加えてDNAのメチル化、ヒストン修飾を中心とするepigenetics異常がその腫瘍の発生、進展に関与している事に着目した。これらを解析するためにsecondary GBMの自然発生マウスモデルであるMADMモデルマウスを用いて正常の状態、前がん状態、腫瘍へと継時的に、DNAメチル化の変化とヒストン修飾の変化を網罹的に解析した。ヒストンの中でもH3K4,H3K27のメチル化領域を解析することによりDNAメチル化との相互関係を解析し、その発現への影響を解析した。その結果をTCGAグループの解析結果や名古屋大学におけるsecondary GBMサンプルの同様の解析結果と比較することができた。その結果、未だ明らかではないsecondary GBMの発症に関わるepigenetics変化を解明することができた。epigenetics変化は可逆的であることが多いため、この結果を基にsecondary GBMにおいてその進展、悪性転化を防ぐ治療の発見のきっかけとなることを今後期待する。

研究成果

• [雑誌論文] Correlation between quantified promoter methylation and enzymatic activity of O (6)-methylguanine-DNA methyltransferase in glioblastomas (2012)
  • 著者名/発表者名: Kishida Y, Natsume A, Toda H, Toi Y, Motomura K, Koyama H, Matsuda K, Nakayama O, Sato M, Suzuki M, Kondo Y, Wakabayashi T
  • 雑誌名: Tumor Biology 巻: 33(2) ページ: 373-381
  • DOI: 10.1007/s13277-012-0319-1[doi]
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intravenous administration of temozolomide as a useful alternative over oral treatment with temozolomide capsules in patients with gliomas (2012)
  • 著者名/発表者名: Motomura K, Natsume A, Wakabayashi T
  • 雑誌名: Journal of Neuro-Oncology 巻: 106(1) ページ: 209-211
  • DOI: 10.1007/s11060-011-0651-0[doi]
  • 査読あり
• [雑誌論文] Benefits of Interferon-ss and Temozolomide combination therapy for newly diagnosed primary glioblastoma with the unmethylated MGMT promoter : a multicenter study (2011)
  • 著者名/発表者名: Motomura K, Natsume A, Kishida Y, Higashi H, Kondo Y, Nakasu Y, Abe T, Namba H, Wakai K, Wakabayashi T
  • 雑誌名: Cancer 巻: 117(8) ページ: 1721-1730
  • DOI: doi:10.1038/onc.2011.466
  • 査読あり
• [雑誌論文] Girdin maintains the stemness of glioblastoma stem cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Natsume A, Kato T, Kinjo S, Enomoto A, Toda H, Shimato S, Ohka F, Motomura K, Kondo Y, Miyata T, Takahashi M, Wakabayashi T
  • 雑誌名: Oncogene
  • DOI: doi:10.1038/onc.2011.466
  • 査読あり
• [雑誌論文] The global DNA methylation surrogate LINE-1 methylation is correlated with MGMT promoter methylation and is a better prognostic factor for glioma (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohka F, Natsume A, Motomura K, Kishida Y, Kondo Y, Abe T, Nakasu Y, Namba H, Wakai K, Fukui T, Momota H, Iwami K, Kinjo S, Ito M, Fujii M, Wakabayashi T
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6(8) ページ: e23332
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0023332[doi]
  • 査読あり
• [学会発表] 代謝関連遺伝子IDH1変異を中心とした免疫組織染色解析に基づく初発膠芽腫のサブタイプ診断と個別化医療への展望 (2011)
  • 著者名/発表者名: 本村和也
  • 学会等名: 第70回日本脳神経外科学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県)
  • 年月日: 2011-10-13
• [学会発表] 膠芽腫における組織染色でのmIDH1など16マーカー発現とゲノム・エピゲノム解析によるsubtype分類と予後検討 (2011)
  • 著者名/発表者名: 本村和也
  • 学会等名: 第29回日本脳腫瘍病理学会
  • 発表場所: タワーホール船堀(東京都)
  • 年月日: 2011-05-20