Dullardによる新規BMP/TGF-βシグナル抑制機構の発見と軟骨代謝制御

2012 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23791628
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 整形外科学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 早田 匡芳 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助教 (40420252)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2012
• キーワード: 軟骨 / BMP / TGF-β

研究概要

BMP/TGF-sシグナル抑制因子Dullardの、軟骨形成における役割を調べるために、四肢および胸骨特異的Dullardノックアウト(DullardcKO)マウスを作製した。DullardcKOマウスは、骨の石灰化不全を示した。Dullard欠損軟骨細胞では、BMPシグナルは正常だが、TGF-sシグナルが亢進していた。これらの結果は、Dullardは、軟骨細胞においてTGF-βシグナルを抑制する事により、内軟骨性骨化を制御する事を示唆する。

研究成果

• [雑誌論文] Osteoblastic differentiation enhances expression of TRPV4 that is required for calcium oscillation induced by mechanical force (2013)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Notomi T, Miyajima D, Mizoguchi F, Hayata T, Nakamoto T, Hanyu R, Kamolratanakul P, Mizuno A, Suzuki M, Ezura Y, Izumi Y, Noda M
  • 雑誌名: Bone 巻: 54(1) ページ: 172-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nck1 deficiency accelerates unloading-induced bone loss (2013)
  • 著者名/発表者名: Aryal S AC, Miyai K, Hayata T, Notomi T, Nakamoto T, Pawson T, Ezura Y, Noda M
  • 雑誌名: J Cell Physiol 巻: 228 (7) ページ: 1397-1403
  • 査読あり
• [雑誌論文] III.骨研究フロンティア-基礎から臨床まで-骨形成・骨吸収における関連因子の働きPTH (2013)
  • 著者名/発表者名: 野田政樹、江面陽一、早田匡芳、守屋秀一、白川純平、Smriti Aryal、納富拓也,渡辺千穂、長尾雅史、羽生亮
  • 雑誌名: 最新の骨粗鬆症学-骨粗鬆症の最新知見-日本臨牀 巻: 71巻増刊号2 ページ: 161-166
• [雑誌論文] KDEL tagging: a method for generating dominant-negative inhibitors of the secretion of TGF-beta superfamily proteins (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsukawa S, Moriyama Y, Hayata T, Sasaki H, Ito Y, Asashima M, Kuroda H
  • 雑誌名: Int J Dev Biol 巻: 56(5) ページ: 351-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Profilin1 regulates sternumdevelopment and endochondral bone formation (2012)
  • 著者名/発表者名: Miyajima D, Hayata T, Suzuki T, Hemmi H, Nakamoto T, Notomi T, Amagasa T, Bottcher RT, Costell M, Fassler R, Ezura Y, Noda M
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 287(40) ページ: 33545-53
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anabolic action of parathyroid hormone regulated by the β2-adrenergic receptor (2012)
  • 著者名/発表者名: Hanyu R, Wehbi VL, Hayata T, Moriya S, Feinstein TN, Ezura Y, Nagao M, Saita Y, Hemmi H, Notomi T, Nakamoto T, Schipani E, Takeda S, Kaneko K, Kurosawa H, Karsenty G, Kronenberg HM, Vilardaga JP, Noda M
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 109(19) ページ: 7433-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] CIZ/NMP4 is expressed in B16 melanoma and forms a positive feedback loop with RANKL to promote migration of the melanoma cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Sakuma T, Nakamoto T, Hemmi H, Kitazawa S, Kitazawa R, Notomi T, Hayata T, Ezura Y, Amagasa T, Noda M
  • 雑誌名: J Cell Physiol 巻: 227(7) ページ: 2807-12
  • 査読あり
• [雑誌論文] Type VI collagen deficiency induces osteopenia with distortion of osteoblastic cell morphology (2012)
  • 著者名/発表者名: Izu Y, Ezura Y, Mizoguchi F, Kawamata A, Nakamoto T, Nakashima K, Hayata T, Hemmi H, Bonaldo P, Noda M
  • 雑誌名: Tissue Cell 巻: 44(1) ページ: 1-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Constitutively active PTH/PTHrP receptor specifically expressed n osteoblasts enhances bone formation induced by bone marrow ablation (2012)
  • 著者名/発表者名: Ono N, Nakashima K, Schipani E, Hayata T, Ezura Y, Soma K, Kronenberg HM, Noda M
  • 雑誌名: J Cell Physiol 巻: 227(2) ページ: 408-15
  • 査読あり
• [雑誌論文] 骨のメカノバイオロジー」阻害因子Dullardは、カベオリンープ細胞工学 (2012)
  • 著者名/発表者名: 野田政樹、江面陽一、早田匡芳、納富拓也、中元哲也、渡辺千穂
  • 雑誌名: Smriti Aryal A.C 巻: 31(9) ページ: 1030-32
• [雑誌論文] 4.メカニカルストレスによる骨量の制御について (2012)
  • 著者名/発表者名: 野田政樹、江面陽一、早田匡芳、中元哲也、納富拓也、佐久間朋美、宮嶋大輔、鈴木允文
  • 雑誌名: The BONE 巻: 26(2) ページ: 41-46
• [雑誌論文] Sympathetic control of bone mass regulated by osteopontin (2011)
  • 著者名/発表者名: Nagao M, Feinstein TN, Ezura Y, Hayata T, Notomi T, Saita Y, Hanyu R, Hemmi H, Izu Y, Takeda S, Wang K, Rittling S, Nakamoto T, Kaneko K, Kurosawa H, Karsenty G, Denhardt DT, Vilardaga JP, Noda M
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 108(43) ページ: 17767-72
  • 査読あり
• [雑誌論文] MURF1 deficiency suppresses unloading-induced effects on osteoblasts and osteoclasts to lead to bone loss (2011)
  • 著者名/発表者名: Kondo H, Ezura Y, Nakamoto T, Hayata T, Notomi T, Sorimachi H, Takeda S, Noda M
  • 雑誌名: J Cell Biochem. 巻: 112(12) ページ: 3525-30
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dok-1 and Dok-2 deficiency induces osteopenia via activation of osteoclasts (2011)
  • 著者名/発表者名: Kawamata A, Inoue A, Miyajima D, Hemmi H, Mashima R, Hayata T, Ezura Y, Amagasa T, Yamanashi Y, Noda M
  • 雑誌名: J Cell Physiol 巻: 226(12) ページ: 3087-93
  • 査読あり
• [学会発表] Functional Analysis of Cnot3 in Regulation of Bone Metabolism (2013)
  • 著者名/発表者名: Watanabe C, Morita M, Y. Ezura Y, Hayata T, Nakamoto T, Notomi T, Yamamoto M, Noda M, Moriyama K
  • 学会等名: International Association for Dental Research General Session
  • 発表場所: Seattle, WA, USA
  • 年月日: 20130320-23
• [学会発表] Cnot3はRANKmRNAの安定性制御を介し骨量維持を行う (2013)
  • 著者名/発表者名: 渡辺千穂、森田斉弘、江面陽一、中元哲也、早田匡芳、菊口千智、李雪、納富拓也、山本雅、野田政樹、森山啓司
  • 学会等名: 日本歯科骨粗鬆症研究会第11回学術大会・総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-03-25
• [学会発表] Limb- and Sternum-Specific Inactivation of Dullard Gene Causes Severe Defects in Skeletal Development via Alteration of TGF-s Signaling (Poster Sessions) (2012)
  • 著者名/発表者名: Hayata T, Ezura Y, Asashima M, Nishinakamura R, Noda M
  • 学会等名: American Society for Bone Mineral and Research annual meeting
  • 発表場所: Minneapolis, USA
  • 年月日: 20121012-15
• [学会発表] Chondrocyte Metabolism in Inflammatory Arthritis is regulated by CIZ (Poster Sessions) (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakamoto T, Motoyoshi T, Hada T, Kawasaki M, Sakuma T, Hayata T, Ezura Y, Masaki Noda
  • 学会等名: 2012 ASBMR (American Society for Bone and Mineral Research) annual meeting
  • 発表場所: Minneapolis, USA
  • 年月日: 20121012-15
• [学会発表] Cnot3 (Ccr4-not complex subunit3), a Regulator of mRNA Stability, Regulates Bone Mass and Gene Expression Related to Osteoclast Formation (Poster Sessions) (2012)
  • 著者名/発表者名: Watanabe C, Masahiro Morita M, Ezura Y,Nakamoto T, Hayata T, Notomi T, Moriyama K, Yamamoto T, Noda M
  • 学会等名: 2012 ASBMR annual meeting
  • 発表場所: Minneapolis, USA
  • 年月日: 20121012-15
• [学会発表] Identification of Signature Genes Selectively Expressed in Mesenchymal Stem Cells Derived from Synovial Joint Tissues (Poster Sessions) (2012)
  • 著者名/発表者名: Ezura Y, Hayata T, Nakamoto T, Notomi T,Muneta T, Sekiya I, Noda M
  • 学会等名: 2012 ASBMR annual meeting
  • 発表場所: Minneapolis, USA
  • 年月日: 20121012-15
• [学会発表] Nck an Actin Cytoskeleton Modulator, Controls Expression of Osteocytic Genes, Phosphate Homeostasis by Regulating FGF 23 Expression in Bone and Maintains Bone Mass (Poster Sessions) (2012)
  • 著者名/発表者名: Aryal A.C. S, Miyai K, Ezura Y, Hayata T, Notomi T, Nakamoto T, Pawson T, Noda M
  • 学会等名: 2012 ASBMR annual meeting
  • 発表場所: Minneapolis, USA
  • 年月日: 20121012-15
• [学会発表] Parathyroid Hormone Stimulates Tob1 Expression in Osteoblastic Cells in vitro and in vivo (Poster Sessions) (2012)
  • 著者名/発表者名: Moriya S, Hayata T, Shirakawa J Nakamoto T, Notomi T, Ezura Y, Kaneko K, Noda M
  • 学会等名: 2012 ASBMR annual meeting
  • 発表場所: Minneapolis,USA
  • 年月日: 20121012-15
• [学会発表] PTH Enhances Mechanical Stress-induced Osteoblast Proliferation in Calvarial Derived Osteoblasts via Up-regulation of CyclinD1 Expression (Poster Sessions) (2012)
  • 著者名/発表者名: Shirakawa J, Ezura Y, Notomi T, Hayata T, Nakamoto T, Moriya S, Omura K, Noda M
  • 学会等名: 2012 ASBMR annual meeting
  • 発表場所: Minneapolis, USA
  • 年月日: 20121012-15
• [学会発表] TGF-β1 Decreases Ift88 Expression in Chondrocytic Cell Line ATDC5 (Poster Sessions) (2012)
  • 著者名/発表者名: Kawasaki M, Nakamoto T, Notomi T, Hayata T, Ezura Y, Noda M
  • 学会等名: 2012 ASBMR annual meeting
  • 発表場所: Minneapolis, USA
  • 年月日: 20121012-15
• [学会発表] Analysis of high turnover type bone loss due to haploinsufficiency of Cnot3, a subunit of Ccr4-not complex (mRNA deadenylase) (2012)
  • 著者名/発表者名: Watanabe C, Ezura Y, Nakamoto T, Hayata T, Notomi T, Moriyama K, Noda M
  • 学会等名: 1st Asia-Pacific Bone and Mineral Research Meeting with the ANZBMS (Australia & New Zeala d Bone & Mineral Society) 22nd Annual Scientific Meeting
  • 発表場所: Perth
  • 年月日: 20120902-05
• [学会発表] 四肢及び胸骨特異的Dullard遺伝子欠損マウスは骨化遅延を示す (2012)
  • 著者名/発表者名: 早田匡芳、江面陽一、野田政樹
  • 学会等名: 第30回日本骨代謝学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20120719-21
• [学会発表] Deficiency of Nck, an Actin Cytoskeleton Modulator in the Osteoblast Inhibits Osteoblast Migration and Suppresses Bone Formation (2012)
  • 著者名/発表者名: Aryal A.C. S, Miyai K, Ezura Y, Hayata T, Notomi T, Nakamoto T, Pawson T, Noda M
  • 学会等名: 第30回日本骨代謝学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20120719-21
• [学会発表] 骨量制御の新転写後性分子機構:mRNAdeadenylaseであるCcr4-not complex構成因子Cnot3の欠失による高回転型の骨量減少の解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 渡辺千穂、江面陽一、中元哲也、早田匡芳、納富拓也、森山啓司、野田政樹
  • 学会等名: 第30回日本骨代謝学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20120719-21
• [学会発表] 一次繊毛タンパクBbs3は骨代謝に関与する (2012)
  • 著者名/発表者名: 川崎真希理、中元哲也、納富拓也、早田匡芳、江面陽一、野田政樹
  • 学会等名: 第30回日本骨代謝学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20120719-21
• [学会発表] 骨芽細胞におけるGタンパク質共役型受容体(GPCR)によるRANKL制御の検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 守屋秀一、早田匡芳、中元哲也、納富拓也、江面陽一、金子和夫、野田政樹
  • 学会等名: 第30回日本骨代謝学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20120719-21
• [学会発表] ヒト骨髄および滑膜由来間葉系細胞において異なるCpGメチル化を示す遺伝子群の探索と骨軟骨細胞分化の制御に関わる転写因子群の抽出:RUNX2およびRUNX3,DLX5,ALX4遺伝子 (2012)
  • 著者名/発表者名: 江面陽一、早田匡芳、中元哲也、納富拓也、関谷一郎、宗田大、野田政樹
  • 学会等名: 第30回日本骨代謝学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20120719-21
• [学会発表] PTHの骨形成促進作用はシャトリングタンパク質CIZによって抑制される (2012)
  • 著者名/発表者名: 中元哲也、平林恭子、AlexandeValentinitsch、川崎真希理、佐久間朋美、早田匡芳、江面陽一、Ernestina Schipani、Henry M. Kronenberg、野田政樹
  • 学会等名: 第30回日本骨代謝学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20120719-21
• [学会発表] PTH及びメカニカルストレスによる骨芽細胞におけるサイクリンD1発現の検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 白川純平、江面陽一、中元哲也、早田匡芳、納富拓也、小村健、野田政樹
  • 学会等名: 第30回日本骨代謝学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20120719-21
• [学会発表] Limb- and sternum-specific inactivation of Dullard gene causes severe defects in skeletal development via alteration of TGF-s signaling (2012)
  • 著者名/発表者名: Hayata T, Ezura Y and Noda M
  • 学会等名: Australian & New Zealand Bone& Mineral Society 22nd Annual Scientific Meeting in conjunction with 1st Asia-Pacific Bone and Mineral Research meeting
  • 発表場所: Perth, Australia
  • 年月日: 2012-09-25
• [学会発表] Cnot3 (Ccr4-not complex subunit 3) controls bone mass via regulating expression of genes including those related to osteoclastic activity (2012)
  • 著者名/発表者名: Watanabe C, Morita M, Ezura Y, Nakamoto T, Hayata T, Notomi T, Yamamoto T, Moriyama K, Noda M
  • 学会等名: The 2nd Tri-university Consortium on Oral Science and Education
  • 発表場所: Beijing, China
  • 年月日: 2012-07-27
• [学会発表] Dullard is a novel common negative regulator of BMP signaling in osteoblasts and chondrocytes acting at Smad1 level independently ofcaveolae-proteasome pathway (2011)
  • 著者名/発表者名: Hayata T, Ezura Y, Asashima M, Nishinakamura R, Noda M
  • 学会等名: The 33rdAnnual Meeting of American Society for Bone Mineral and Research
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 20110916-20
• [学会発表] Sympathetic Control of BoneMass Regulated By Osteopontin (2011)
  • 著者名/発表者名: Nagao M, Saita Y, Hanyu R, Hayata T, Nakamoto T, Izu Y, Notomi T, Takeda S,Karsenty G, Rittling S, Ezura Y, Vilardaga,JP, Noda M
  • 学会等名: ASBMR 2011 Annual Meeting
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 20110916-20
• [学会発表] Expression of Ift88, a Cilia ComponentGene, Is Under Temporal Regulation Alongwith the Differentiation of Chondrocytic Cell Line ATDC5 (2011)
  • 著者名/発表者名: Kawasaki M, Nakamoto T, Notomi T,Hayata T, Ezura Y, M. Noda M
  • 学会等名: ASBMR 2011 AnnualMeeting
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 20110916-20
• [学会発表] TRPV4 Deficiency Suppresses Fluid Flow Induced Activation of Calcium Oscillation in a Manner Dependent on Osteoblastic Differentiation (2011)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Notomi T, Miyajima D, Ezura Y, Nakamoto T, Hayata T, Mizuno A, Suzuki M, Mizoguchi F, Izumi Y, Noda M
  • 学会等名: ASBMR 2011 Annual Meeting
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 20110916-20
• [学会発表] Role of CIZ in Melanoma Activity for Metastasis (2011)
  • 著者名/発表者名: Sakuma T, Hemmi H, Notomi T, Nakamoto T, Hayata T, Ezura Y, Noda M
  • 学会等名: ASBMR 2011 Annual Meeting
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 20110916-20
• [学会発表] Molecular mechanism of CIZ actions to exacerbate inflammation in serum-induced arthritis based on formation of positive feedback loop with IL-1 beta (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakamoto T, Motoyoshi T, Kawasaki M, Sakuma T, Hayata T, Ezura Y, M. Noda M
  • 学会等名: ASBMR 2011 Annual Meeting
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 20110916-20
• [学会発表] Identification of the Differentially Methylated Promoter and Intragenic CpG-Cytosines in the Human Synovium and Bone Marrow Derived Mesenchymal Stem Cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Ezura Y, Hayata T, Nakamoto T, Notomi T, Sekiya I, Muneta T, Noda M
  • 学会等名: ASBMR 2011 Annual Meeting
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 20110916-20
• [学会発表] Cnot3, a crucial factor of mRNA stability, controls osteoblastic differentiation. The American Society for Bone and Mineral Research (2011)
  • 著者名/発表者名: Watanabe C, Morita M, Ezura Y, Nakamoto T, Hayata T, Hemmi H, Notomi T, Moriyama K, Yamamoto T, Noda M
  • 学会等名: (ASBMR) 2011 Annual Meeting
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 20110916-20
• [学会発表] Conditional Profilin1 Deficiency in Multiple Cell Linages of Mesenchyme Origin Based on Prx1-Cre System Severely Disrupts Axial and Appendicular Skeletal Development (2011)
  • 著者名/発表者名: Miyajima D, Hayata T, Suzuki T, Ezura Y, Nakamoto T, Notomi T, Amagasa T, Bottcher RT, Fassler R, Noda1 M
  • 学会等名: ASBMR 2011 Annual Meeting
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 20110916-20
• [学会発表] Actin Cytoskeleton Protein, Supports Osteoblastic Bone Increment and Suppresses Osteoclastic Bone Loss (2011)
  • 著者名/発表者名: Aryal S, Miyai K, Ezura Y, Hayata T, Nakamoto T, Pawson T, Noda M. Nck
  • 学会等名: ASBMR 2011 Annual Meeting
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 20110916-20
• [学会発表] Inactivation of Dullard in the mouse limb and sternum displays retardation of ossification in skeletogenesis (2011)
  • 著者名/発表者名: Hayata T, Ezura Y, Asashima M, Nishinakamura R, Noda M
  • 学会等名: KEY Forum in Developmental Biology and RegenerativeMedicine- Supported by Global COE andIMEG
  • 発表場所: Kumamoto University
  • 年月日: 20110908-09
• [学会発表] 四肢-胸骨特異的Dullardロテアソーム経路とは独立にBMPシグナルを抑制する (2011)
  • 著者名/発表者名: 早田匡芳、江面陽一、西中村隆一、浅島誠、野田政樹
  • 学会等名: 第29回日本骨代謝学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20110728-30
• [学会発表] BMP阻害因子Dullardは、カベオリンープロテアソーム経路とは独立にBMPシグナルを抑制する (2011)
  • 著者名/発表者名: 早田匡芳、江面陽一、野田政樹
  • 学会等名: 第29回日本骨代謝学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20110728-30
• [学会発表] mRNA制御因子であるCnot3 は骨量制御に関与する (2011)
  • 著者名/発表者名: 渡辺千穂、森田斉弘、江面陽一、中元哲也、早田匡芳、辺見弘明 、納富拓也,森山啓司、山本雅、野田政樹
  • 学会等名: 第29回日本骨代謝学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20110728-30
• [学会発表] TRPV4はメカニカルストレス下での骨芽細胞におけるカルシウムイオン流入を延長する (2011)
  • 著者名/発表者名: 鈴木允文、納富拓也、溝口史高、宮嶋大輔、早田匡芳、中元哲也、江面陽一、和泉雄一、野田政樹
  • 学会等名: 第29回日本骨代謝学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20110728-30
• [学会発表] CIZとIL-1βは相互に発現を誘導し、関節炎に関与する (2011)
  • 著者名/発表者名: 中元哲也、元吉貴之、川崎真希理、佐久間朋美、早田匡芳、江面陽一、野田政樹
  • 学会等名: 第29回日本骨代謝学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20110728-30
• [学会発表] エーラースダンロス症候群「古典型」のモデル実験系として知られる5型コラーゲンα1鎖遺伝子へテロ欠損マウスの骨形態解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 江面陽一、納富拓也、早田匡芳、中元哲也、Richard J. Wenstrup、David E.Birk、野田政樹
  • 学会等名: 第29回日本骨代謝学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20110728-30
• [備考] 1.「骨粗鬆症の為の骨を作るメカニズムの発見」2012年4月24日。東京医科歯科大学プレスリリース。
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/press-release/20120419/index.html
• [備考] 2.「骨粗鬆症における交感神経作用のメカニズムの解明」2011年10月11日。東京医科歯科大学プレスリリース。
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/press-release/20111011/index.html