Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓによる、卵巣明細胞腺癌における代謝異常の解明

2012 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23791835
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 松村 謙臣 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (20452336)
• キーワード: 卵巣癌 / 明細胞腺癌 / 糖代謝 / エピジェネティクス / 分子標的薬

研究概要

１）卵巣明細胞腺癌を特徴づける遺伝子群(OCCC signature)は、卵巣明細胞腺癌で高発現しており、そのマーカー分子として知られる転写因子HNF1βによってもたらされていることを明らかにした。
２）卵巣癌細胞株および臨床サンプルを用いて、メチル化DNAマイクロアレイを行い、HNF1βおよびその下流遺伝子が、卵巣明細胞腺癌では低メチル化、非明細胞腺癌では高メチル化されていることを明らかにした。すなわち、明細胞腺癌とそれ以外の組織型を区別する遺伝子群は、エピジェネティックな機序で制御されている。
３）HNF1βがGLUT1の高発現をもたらし、グルコースの細胞内への取り込みを増していることを明らかにした。癌細胞へのグルコース取り込み亢進は、癌細胞に特有の嫌気性解糖（ワールブルグ効果）をもたらすことが知られているが、卵巣明細胞腺癌においては、HNF1βがその代謝異常の原因となっていることが明らかとなった。
４）HNF1βがin vitroでは卵巣明細胞腺癌細胞の増殖を抑制するが、in vivoでは腫瘍形成を促進することを明らかにした。そして、HNF1βがリン酸化ERKの活性化をもたらしていることを明らかにした。したがって、MAPK経路の活性化は、HNF1βによる腫瘍形成促進の原因の一つであると考えられる。
５）HNF1βの発現が酸化ストレス耐性をもたらすことを明らかにした。このことは、卵巣内膜症性嚢胞内の鉄濃度の高い酸化ストレス環境下において、HNF1β発現が明細胞腺癌細胞の生存・増殖に寄与していることを示唆している。

研究成果

• [雑誌論文] Eph-ephrin A system regulates human choriocarcinoma-derived JEG-3 cell invasion. (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara H, Nishioka Y, Matsumoto H, Suginami K, Horie A, Tani H, Matsumura N, Baba T, Sato Y, Araki Y, Konishi I.
  • 雑誌名: Int J Gynecol Cancer. 巻: 23(3) ページ: 576-82.
  • DOI: doi:10.1097/IGC.0b013e3182849e36.
  • 査読あり
• [雑誌論文] PD-L1 on Tumor Cells Is Induced in Ascites and Promotes Peritoneal Dissemination of Ovarian Cancer through CTL Dysfunction. (2013)
  • 著者名/発表者名: Abiko K, Mandai M, Hamanishi J, Yoshioka Y, Matsumura N, Baba T, Yamaguchi K, Murakami R, Yamamoto A, Kharma B, Kosaka K, Konishi I.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res. 巻: 19 ページ: 1363-1374
  • DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-12-2199
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of p53 and p21(WAF-1), apoptosis, and proliferation of smooth muscle cells in normal myometrium during the menstrual cycle: implication of DNA damage and repair for leiomyoma development. (2012)
  • 著者名/発表者名: Suzuki A, Kariya M, Matsumura N, Baba T, Yagi H, Mandai M, Konishi I, Fujii S.
  • 雑誌名: Med Mol Morphol. 巻: 45(4) ページ: 214-21
  • DOI: doi:10.1007/s00795-011-0562-3.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adenoid cystic carcinoma of skene glands: a rare origin in the female genital tract and the characteristic clinical course. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ueda Y, Mandai M, Matsumura N, Baba T, Suzuki A, Yoshioka Y, Kosaka K, Konishi I.
  • 雑誌名: Int J Gynecol Pathol. 巻: 31(6) ページ: 596-600
  • DOI: doi:10.1097/PGP.0b013e31824d357e.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Solitary fibrous tumor arising slowly in the vulva over 10 years: case report and review. (2012)
  • 著者名/発表者名: Taki M, Baba T, Mandai M, Suzuki A, Mikami Y, Matsumura N, Konishi I.
  • 雑誌名: J Obstet Gynaecol Res. 巻: 38(5) ページ: 884-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] The activated transforming growth factor-beta signaling pathway in peritoneal metastases is a potential therapeutic target in ovarian cancer. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamamura S, Matsumura N, Mandai M, Huang Z, Oura T, Baba T, Hamanishi J, Yamaguchi K, Kang HS, Okamoto T, Abiko K, Mori S, Murphy SK, Konishi I.
  • 雑誌名: Int J Cancer. 巻: 130(1) ページ: 20-8
  • DOI: doi:10.1002/ijc.25961.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Advanced extragonadal yolk sac tumor serially followed up with (18)F-fluorodexyglucose-positoron emission tomography and computerized tomography and serum alpha-fetoprotein. (2012)
  • 著者名/発表者名: Baba T, Su S, Umeoka S, Abiko K, Nakamoto Y, Mandai M, Matsumura N, Konishi I.
  • 雑誌名: J Obstet Gynaecol Res. 巻: 38 ページ: 605-609
  • DOI: 10.1111/j.1447-0756.2011.01752.x.
  • 査読あり
• [学会発表] 卵巣癌のパスウェイ解析と多様な臨床情報を経時的に検証する個別化治療への試み (2013)
  • 著者名/発表者名: 村上隆介、万代昌紀、堀川直城、山ノ井康二、安彦郁、吉岡弓子、山口建、濱西潤三、馬場長、松村謙臣、小西郁生
  • 学会等名: 第65回日本産科婦人科学会学術講演会
  • 発表場所: ロイトン札幌(北海道)
  • 年月日: 20130510-20130512
• [学会発表] 機能ゲノミクスアプローチによる、卵巣癌における腫瘍抑制遺伝子の探索 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山ノ井康二、松村謙臣、吉岡弓子、濱西潤三、馬場長、小阪謙三、万代昌紀、小西郁生
  • 学会等名: 第65回日本産科婦人科学会学術講演会
  • 発表場所: ロイトン札幌(北海道)
  • 年月日: 20130510-20130512
• [学会発表] 卵巣明細胞腺癌において、転写因子HNF1βはアミノ酸輸送体を介して腫瘍性代謝を制御し、酸化ストレス耐性に寄与する (2013)
  • 著者名/発表者名: 天野泰彰、万代昌紀、山口建、松村謙臣、馬場長、濱西潤三、吉岡弓子、安彦郁、奈倉道和、村上隆介、山ノ井康二、小西郁生
  • 学会等名: 第65回日本産科婦人科学会学術講演会
  • 発表場所: ロイトン札幌(北海道)
  • 年月日: 20130510-20130512
• [学会発表] 卵巣癌IV期症例の予後因子の検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 高倉賢人、濱西潤三、松村謙臣、馬場長、吉岡弓子、小阪謙三、万代昌紀、小西郁生
  • 学会等名: 第65回日本産科婦人科学会学術講演会
  • 発表場所: ロイトン札幌(北海道)
  • 年月日: 20130510-20130512
• [学会発表] 発現マイクロアレイ解析に基づく卵巣明細胞腺癌(OCCC)の病態の解明 (2012)
  • 著者名/発表者名: 松村謙臣
  • 学会等名: 第53回日本婦人科腫瘍学会学術講演会
  • 発表場所: 岡山コンベンションセンター(岡山県)
  • 年月日: 20121123-20121123
  • 招待講演
• [学会発表] 再発卵巣明細胞腺癌2症例へのsorafenib投与経験 (2012)
  • 著者名/発表者名: 李泰文、松村謙臣、馬場長、濱西潤三、吉岡弓子、小阪謙三、万代昌紀、小西郁生
  • 学会等名: 第127回近畿産科婦人科学会学術集会
  • 発表場所: リーガロイヤルホテル大阪(大阪府)
  • 年月日: 20121007-20121007
• [学会発表] Biology of Ovarian Clear Cell Carcinoma: Microarray Analysis and Bioinformatics (2012)
  • 著者名/発表者名: Noriomi Matsumura
  • 学会等名: ASGO the 2 nd International Workshop
  • 発表場所: 東急ホテル(京都府)
  • 年月日: 20120928-20120928
  • 招待講演
• [学会発表] 卵巣明細胞腺癌(CCC)における臨床病理学的特性に対するARID1Aの役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: アブーターレブ ヒシャム、山口建、万代昌紀、天野泰彰、山ノ井康二、小阪謙三、松村謙臣、馬場長、吉岡弓子、濱西潤三、小西郁生
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: ロイトン札幌(北海道)
  • 年月日: 20120919-20120921
• [学会発表] 腹水中の腫瘍細胞がPD-L1を発現しCTL機能を障害することにより腹膜播種が促進される (2012)
  • 著者名/発表者名: 安彦郁、万代昌紀、濱西潤三、吉岡弓子、山口建、馬場長、松村謙臣、カルマ ブディマン、小阪謙三、小西郁生
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: ロイトン札幌(北海道)
  • 年月日: 20120919-20120921
• [学会発表] 卵巣明細胞腺癌におけるROS耐性には、転写因子HNF1βの発現が関与している (2012)
  • 著者名/発表者名: 天野泰彰、万代昌紀、山口建、松村謙臣、馬場長、濱西潤三、吉岡弓子、安彦郁、奈倉道和、小西郁生
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: ロイトン札幌(北海道)
  • 年月日: 20120919-20120921
• [学会発表] 卵巣漿液腺癌high-gradeにおける遺伝子発現プロファイルと病理組織像の検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 村上隆介、松村謙臣、吉原弘祐、山ノ井康二、Jin Peng、安彦郁、吉岡弓子、濱西潤三、山口建、馬場長、万代昌紀、田中憲一、小西郁生
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: ロイトン札幌(北海道)
  • 年月日: 20120919-20120921
• [学会発表] 卵巣明細胞腺癌の酸化ストレス耐性；in vivoにおける検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 天野泰彰、万代昌紀、山口建、小阪謙三、松村謙臣、馬場長、濱西潤三、吉岡弓子、安彦郁、奈倉道和、小西郁生
  • 学会等名: 第52回日本婦人科腫瘍学会学術講演会
  • 発表場所: グランドプリンスホテル新高輪(東京都)
  • 年月日: 20120719-20120721
• [学会発表] 卵巣明細胞腺癌に特異的に発現するHNF1βは、ROS耐性に関与している (2012)
  • 著者名/発表者名: 天野泰彰、万代昌紀、山口建、小阪謙三、松村謙臣、馬場長、濱西潤三、吉岡弓子、安彦郁、Hisham Abou-Taleb、岡本尊子、小西郁生
  • 学会等名: 第64回日本産科婦人科学会学術集会
  • 発表場所: 神戸国際展示場(兵庫県)
  • 年月日: 20120413-20120415
• [学会発表] 卵巣明細胞腺癌において、HNF1転写活性による生物学的特徴と、エストロジェン非依存性の腫瘍形成は、協調したメチル化により制御される (2012)
  • 著者名/発表者名: 山口建、万代昌紀、松村謙臣、天野泰彰、Hisham Abou-Taleb、馬場長、濱西潤三、吉岡弓子、鈴木彩子、小阪謙三、小西郁生
  • 学会等名: 第64回日本産科婦人科学会学術集会
  • 発表場所: 神戸国際展示場(兵庫県)
  • 年月日: 20120413-20120415
• [図書] 次世代の婦人科がん治療を展望する 「ゲノムワイドな解析に基づく卵巣癌の新規治療法の開発」産婦人科の実際 Vol.62, No.3 (2013)
  • 著者名/発表者名: 松村謙臣、山口建、万代昌紀、小西郁生
  • 総ページ数: 7ページ (307-313)
  • 出版者: 金原出版社
• [図書] 産婦人科の薬剤診療プラクティス：病態別処方：婦人科編 「卵巣癌」産婦人科の実際 Vol.61 No.11 (2012)
  • 著者名/発表者名: 松村謙臣、馬場長、小西郁生
  • 総ページ数: 10ページ (1806-1815)
  • 出版者: 金原出版社
• [図書] 卵巣明細胞腺癌と子宮内膜症-分子生物学的アプローチと治療戦略の展望 「卵巣明細胞腺癌における特異的遺伝子発現と分子標的治療への展開」産科と婦人科 Vol. 79 No.10 (2012)
  • 著者名/発表者名: 万代昌紀、山口建、松村謙臣、岡本尊子、天野泰彰、馬場長、小西郁生
  • 総ページ数: 6ページ (1279-1284)
  • 出版者: 診断と治療社
• [図書] 婦人科がん―最新の研究動向―IV.卵巣がん 卵巣癌の転移機構 「播種性転移の分子機構」日本臨牀 70巻増刊号4 (2012)
  • 著者名/発表者名: 松村謙臣、万代昌紀、馬場長、小西郁生
  • 総ページ数: 4ページ(498-501)
  • 出版者: 日本臨牀社
• [備考] Ovarian Cancer Advances When Genes Are Silenced
  • URL: http://www.kyoto-u.ac.jp/en/news_data/h/h1/news6/2011/101214_1.htm