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IκBαキナーゼ (IKKβ)はNF-κB阻害タンパク質IκBαの分解を誘導してNF-κBを活性化するタンパク質である。IKKβはおもに細胞質に存在するが、核内にもわずかに存在することが知られている。腫瘍壊死因子(TNFα)などの炎症性サイトカインは細胞質でIKKβを活性化し、IκBαをリン酸化することによりユビキチンリガーゼβ-TrCPを介してこの分解を誘導する。TNFαによるNF-κBの活性化が一過性であるのに対して、紫外線(UV)照射や活性酸素(ROS)などのストレスは低強度で持続的なNF-κBの活性化を誘導する。我々はUVや酸化ストレスに応答したNF-κBの活性化が核内のIKKβを介して引き起こされることを報告してきた。核内のIKKβはβ-TrCPのアダプターとして機能することによりIκBαの分解を誘導し、持続的なNF-κBの活性化を引き起こす。興味深いことにNF-κBの活性化はTNFαによる細胞死を抑制するのに対して、UVによる細胞死を促進する。本研究では生体内におけるNF-κB活性化と細胞障害の連関を明らかにすることを目的とした。肝細胞特異的にIKKβ遺伝子を欠損させたマウスにコンカナバリンA(ConA)を投与すると肝障害が増悪化する。そこで本研究ではNLSおよびNESを付加したIKKβ遺伝子を肝細胞特異的IKKβノックアウトマウスに導入し、細胞質局在型IKKβおよび核局在型IKKβのみが発現するマウスを作製した。これらのマウスにConAやアセトアミノフェンを投与し、このときのALTなどを指標に肝障害を解析した。NES-IKKβを発現するマウスの肝障害は野生型のマウスと同程度であった。これに対してNLS-IKKβを発現するマウスでは強度の肝障害が誘発されていることが判明した。核内のIKKβを介したストレス応答性の経路が肝細胞死を増強していると考えられた。
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