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本研究は、口腔がん細胞におけるARE-mRNAの核外輸送及び安定化の機序を解明し、ARE-mRNA制御システムを標的とした新しいがんの治療法を開発することを目的としている。そのためにARE-mRNAに結合するHuRの挙動がどのように細胞のがん化に寄与しているかを解析し、それらを制御することにより新しいがんの治療法を開発することである。
昨年度はHuRと結合するタンパクpp32とそのファミリーpp32r1について解析を進め、pp32r1がHuRの分解を抑制することを見出した。本年度は昨年度行った解析をさらに詳細に進め以下の様な新しい知見が得られた。
１）pp32r1の局在： 口腔がん細胞のpp32およびpp32r1の局在を解析した。その結果pp32は主に核に存在し、pp32r1は核と細胞質両方に局在することが明らかになった。
２）pp32ファミリーとがんの悪性度： 昨年度はpp32r1が口腔がん細胞の足場非依存性増殖能を活性化することを見出した。本年度はpp32を発現させたがん細胞はソフトアガー中で増殖が抑制されることを見出し、pp32ファミリーで足場非依存性増殖能などのがんの悪性度が制御されることがわかった。
３）pp32ファミリーによるHuR分解制御： HuRはpp32と結合し、細胞質でcaspaseにより分解され、そのことがpp32の持つがん抑制機構であると考えられている。そこで我々はcaspaseの活性に与えるpp32r1の影響を検討した。その結果、pp32r1はcaspaseの機能を抑制することがわかり、pp32r1はcapaseの働きを制御することによりHuRの分解を抑制することがわかった。
以上の解析よりpp32r1はHuRの発現量を維持することで細胞がん化に寄与することが示唆され、今後pp32r1のノックダウン等によるがんの治療法の開発が期待できる。
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