双極性障害におけるセロトニントランスポーターのエピジェネティック制御

2012 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23890250
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 精神神経科学
• 研究機関: 東京女子医科大学 (2012); 独立行政法人理化学研究所 (2011)
• 研究代表者: 菅原 裕子 東京女子医科大学, 医学部, 助教 (90610692)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2012
• キーワード: 双極性障害 / 一卵性双生児 / セロトニントランスポーター / DNA メチル化 / 死後脳

研究概要

一卵性双生児不一致例のリンパ芽球を用いて、ゲノム中の全プロモーター領域における DNA メチル化解析を行った結果、抗うつ薬の標的分子で、気分障害との関連が示唆されているセロトニントランスポーター遺伝子(SLC6A4)におけるメチル化差異が同定された。罹患双生児で見られた SLC6A4 の高メチル化は、リンパ芽球を用いた症例対照研究で確認され、SLC6A4 のHTTLPR(serotonin-transporter-linked polymorphic region)遺伝子型が S (short)/S 型の者のみでメチル化と遺伝子発現量が逆相関し、発現量は S/S 型の患者のみで低かった。更に死後脳においても、双極性障害における SLC6A4 の高メチル化が確認された。

研究成果

• [雑誌論文] Epigenetic regulation of serotonin transporter in psychiatric disorders (2012)
  • 著者名/発表者名: Sugawara H, Bundo M, Ishigooka J, Iwamoto K, Kato T
  • 雑誌名: J Genet Genomics 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-wide DNA methylation and gene expression analyses of monozygotic twins discordant for intelligence levels (2012)
  • 著者名/発表者名: Yu CC, Furukawa M, Kobayashi K, Shikishima C, Cha PC, Sese J, Sugawara H, Iwamoto K, Kato T, Ando J, Toda T
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: (in press)
  • DOI: DOI:10.1371/journal.pone.0047081.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Psychiatric consultation after kidney transplantation: a 10-year single-center study including outpatients in Japan (2012)
  • 著者名/発表者名: Nishimura K, Kobayashi S, Sugawara H, Nakajima I, Ishida H, Fuchinoue S, Tanabe K, Ishigooka J
  • 雑誌名: Int J Psychiatr Med 巻: 43 ページ: 197-209
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hypermethylation of serotonin transporter gene in bipolar disorder detected by epigenome analysis of discordant monozygotic twins (2011)
  • 著者名/発表者名: Sugawara H, Iwamoto K, Bundo M, Ueda J, Miyauchi T, Komori A, Kazuno A, Adati N, Kusuni I, Okazaki Y, Ishigooka J, Kojima T, Kato T
  • 雑誌名: Transl Psychiatry 巻: 1 ページ: e24
  • DOI: DOI:10.1038/tp.2011.26
  • 査読あり
• [雑誌論文] Graft loss in a living kidney transplant patient with Munchausen syndrome (2011)
  • 著者名/発表者名: Nishimura K, Oshibuchi H, Kobayashi S, Sugawara H, Sannomiya A, Nakajima I, Fuchinoue S, Teraoka S, Ishigooka J
  • 雑誌名: Psychosomatics 巻: 52(4) ページ: 394-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comprehensive DNA methylation analysis of human peripheral blood leukocytes and lymphoblastoid cell lines (2011)
  • 著者名/発表者名: Sugawara H, Iwamoto K, Bundo M, Ueda J, Ishigooka J, Kato T
  • 雑誌名: Epigenetics 巻: 6(4)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Predictors of efficacy in lithium augmentation for treatment-resistant depression (2010)
  • 著者名/発表者名: Sugawara H, Sakamoto K, Harada T, Ishigooka J
  • 雑誌名: J Affect Disord 巻: 125(1-3) ページ: 165-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of mood stabilizers on gene expression in lymphoblastoid cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Sugawara H, Iwamoto K, Bundo M, Ishiwata M, Ueda J, Kakiuchi C, Ishigooka J, Kato T
  • 雑誌名: J Neural Transm 巻: 117(2) ページ: 155-64
  • 査読あり
• [雑誌論文] A 3-bp deletion of mitochondrial DNA tRNALys observed in lymphoblastoid cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Sugawara H, Iwamoto K, Bundo M, Kazuno A, Nakano Y, Ishigooka J, Kato T
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 54(10) ページ: 612-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aripiprazole and haloperidol suppress excessive dopamine release in the amygdala in response to conditioned fear stress, but show contrasting effects on basal dopamine release in methamphetamine-sensitized rats (2009)
  • 著者名/発表者名: Oshibuchi H, Inada K, Sugawara H, Ishigooka J
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol 巻: 615(1-3) ページ: 83-90
  • 査読あり
• [雑誌論文] Paradoxical depression in renal transplant recipients (2008)
  • 著者名/発表者名: Sugawara H, Nishimura K, Kobayashi S, Ishida H, Tanabe K, Ishigooka J
  • 雑誌名: Transplant Proc 巻: 40(10) ページ: 3448-50
  • 査読あり
• [学会発表] ミトコンドリア機能障害仮説に基づく双極性障害モデルマウスにおけるDNA メチル化解析DNA (2012)
  • 著者名/発表者名: 菅原裕子、文東美紀、上田順子、宮内妙子、窪田美恵、笠原和起、石郷岡純、岩本和也、加藤忠史
  • 学会等名: 第6回エピジェネティクス研究会年回
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20120514-15
• [学会発表] 卵性双生児不一致例のエピゲノ解析で同定された双極性障害におけるSLC6A4 の高メチル化 (2012)
  • 著者名/発表者名: 菅原裕子、岩本和也、文東美紀、足立直樹、久住一郎、岡崎祐士、石郷岡純、小島俊男、加藤忠史
  • 学会等名: 第6回エピジェネティクス研究会年回
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20120514-15
• [学会発表] Hypermethylation of serotonin transporter gene in bipolar disorder detected by epigenome analysis of discordant monozygotic twins (2012)
  • 著者名/発表者名: Sugawara H, Iwamoto K, Bundo M, Ueda J, Miyauchi T, Komori A, Kazuno A, Adati N, Kusuni I, Okazaki Y, Ishigooka J, Kojima T, Kato T
  • 学会等名: 5th Biennial Conference of ISBD
  • 発表場所: Istanbul
  • 年月日: 20120314-17
• [学会発表] 一卵性双生児双極性障害不一致例におけるゲノム差異およびエピゲノム差異の探索 (2011)
  • 著者名/発表者名: 菅原裕子、岩本和也、文東美紀、上田順子、宮内妙子、小森敦子、数野杏亜、足立直樹、久住一郎、岡崎祐士、石郷岡純、小島俊男、加藤忠史
  • 学会等名: 第33回日本生物学的精神医学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20110521-22
• [学会発表] Hypermethylation of serotonin transporter gene in bipolar disorder detected by epigenome analysis of discordant monozygotic twins
  • 著者名/発表者名: Sugawara H, Iwamoto K, Bundo M, Ueda J, Miyauchi T, Komori A, Kazuno A, Adati N, Kusuni I, Okazaki Y, Ishigooka J, Kojima T, Kato T
  • 学会等名: 2EABF
  • 発表場所: Fukuoka
  • 年月日: 00000907-08
• [学会発表] Hypermethylation of serotonin transporter gene in bipolar disorder detected by epigenome analysis of discordant monozygotic twins
  • 著者名/発表者名: Sugawara H, Iwamoto K, Bundo M, Ueda J, Miyauchi T, Komori A, Kazuno A, Adati N, Kusuni I, Okazaki Y, Ishigooka J, Kojima T, Kato T
  • 学会等名: XXVIIIth CINP Congress
  • 発表場所: Stockholm
  • 年月日: 00000603-07
• [図書] 【精神疾患の薬理学的理解を薬物治療や心理教育にどう生かすか】 うつ病の生物学的・薬理学的理解と臨床への活用, 臨床精神薬理 (2012)
  • 著者名/発表者名: 菅原裕子, 坂元薫
  • 総ページ数: 1305-1309
• [図書] 【双極性障害の治療】 うつ状態, 精神科 (2012)
  • 著者名/発表者名: 菅原裕子, 加藤忠史
  • 総ページ数: 367-370
• [図書] うつ病治療の実際 再び大うつ病治療におけるリチウムの意義を考える, Depression Frontier (2012)
  • 著者名/発表者名: 菅原裕子, 石郷岡純
  • 総ページ数: 77-80
• [図書] 【最新の精神科薬物治療ガイドライン】 うつ病の最新薬物治療ガイドライン, 臨床精神薬理 (2011)
  • 著者名/発表者名: 原田豪人, 菅原裕子, 坂元薫
  • 総ページ数: 993-1000
• [図書] 【双極性障害の新たな展開】 薬物療法の副作用モニタリングで必要なこと, 臨床精神医学 (2011)
  • 著者名/発表者名: 菅原裕子, 石郷岡純
  • 総ページ数: 329-340
• [図書] 【社交不安障害(SAD)を再考する】 社交不安障害(SAD)治療における paroxetine の可能性, 臨床精神薬理 (2010)
  • 著者名/発表者名: 菅原 裕子, 坂元 薫
  • 総ページ数: 741-749
• [図書] 【内科医が知っておきたいうつ病診療】 プライマリケアでのうつ病治療の進め方, Mebio27 (2010)
  • 著者名/発表者名: 菅原裕子, 坂元薫
  • 総ページ数: 42-45
• [図書] 【Clozapine 症例集】 Clozapine 投与により脳波異常 てんかん発作が出現した 1 例, 臨床精神薬理 (2010)
  • 著者名/発表者名: 菅原裕子, 大下隆司, 奥井賢一郎, 馬場美穂, 瀧村剛, 石郷岡純
  • 総ページ数: 164-167
• [図書] 精神医学臨床研究ガイドブック, 臨床精神医学 (2009)
  • 著者名/発表者名: 菅原裕子, 坂元薫
  • 総ページ数: 71-75
• [図書] 【精神科薬物療法の本音と実際】 治療抵抗性うつ病の lithium 増強療法の理論と実際, 臨床精神薬理 (2009)
  • 著者名/発表者名: 菅原裕子, 坂元薫, 石郷岡純
  • 総ページ数: 2475-2480
• [図書] 【抗うつ薬治療における増強療法と併用療法】 治療抵抗性うつ病に対する第二世代抗精神病薬増強療法, 臨床精神薬理 (2009)
  • 著者名/発表者名: 菅原裕子, 坂元薫
  • 総ページ数: 213-220
• [図書] 【新薬展望 2009】 注目の新薬 抗精神病薬 一般名 ブロナンセリン 「ロナセン」, 医薬ジャーナル (2009)
  • 著者名/発表者名: 菅原裕子, 石郷岡純
  • 総ページ数: 303-312
• [図書] 【向精神薬の効果・副作用の予測因子】Benzodiazepine の有効性・安全性の予測因子, 臨床精神薬理 (2009)
  • 著者名/発表者名: 菅原裕子, 石郷岡純
  • 総ページ数: 61-68
• [図書] 【気分障害】 非定型うつ病(解説/特集), 精神科 (2008)
  • 著者名/発表者名: 菅原裕子, 坂元薫
  • 総ページ数: 294-301
• [図書] 「軽いうつ」「軽い躁」 どう対応するか】 双極 II 型の治療 気分安定薬と抗うつ薬, 精神科治療学 (2008)
  • 著者名/発表者名: 鈴木枝里子, 菅原裕子, 坂元薫
  • 総ページ数: 933-941
• [図書] 【ライフステージに応じたサービスを考える】 疾患ごとに見たライフステージ ライフステージから見た双極 I 型障害, 精神科臨床サービス (2008)
  • 著者名/発表者名: 菅原裕子, 坂元薫
  • 総ページ数: 222-227
• [図書] 【臨床睡眠学 睡眠障害の基礎と臨床】治療法 薬物療法 ベンゾジアゼピン系睡眠薬、非ベンゾジアゼピン系睡眠薬, 日本臨床, 臨床睡眠学 (2008)
  • 著者名/発表者名: 菅原裕子, 稲田健, 石郷岡純
  • 総ページ数: 147-152
• [図書] 【精神科治療過程で有用な臨床検査】 うつ病治療における臨床検査, 精神科治療学 (2008)
  • 著者名/発表者名: 菅原裕子, 長谷川大輔, 坂元薫
  • 総ページ数: 9-16
• [図書] 【プライマリケアにおけるうつ病診療の実際】 うつ病の治療 その他の治療 気分安定薬、非薬物療法, Progress in Medicine (2007)
  • 著者名/発表者名: 菅原裕子, 坂元薫
  • 総ページ数: 1999-2004
• [図書] 【双極性障害の薬物療法】 双極性障害に対する第二世代抗精神病薬の有効性, 臨床精神薬理 (2007)
  • 著者名/発表者名: 菅原裕子, 坂元薫
  • 総ページ数: 2209-2217
• [図書] 統合失調症に対する治療薬の使い分けと服薬指導の実際, 日本薬剤師会雑誌 (2007)
  • 著者名/発表者名: 菅原裕子, 石郷岡純
  • 総ページ数: 1111-1115