| 研究課題/領域番号 |
23890251
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| 研究機関 | 国立医薬品食品衛生研究所 |
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研究代表者 |
服部 隆行 国立医薬品食品衛生研究所, 機能生化学部, 主任研究官 (50377751)
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| キーワード | Ras / 癌 / 分子標的治療 / タンパク質分解 |
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| 研究概要 |
始めに、活性化型Rasの細胞内の量を減らすことにより、癌細胞株の増殖が抑制されることを検証した。活性化型変異K-Rasを発現している培養癌細胞株群の変異K-Rasの発現をRNA干渉法で特異的に減少させることによって、これらの細胞の増殖が阻害されることが確認できた。一方、野生型のK-Rasを発現している細胞のK-Rasを減少させても増殖活性には殆ど影響しなかった。これらのことから、活性化型変異K-Rasを発現している培養癌細胞の増殖はRasに大きく依存しており、逆に正常組織の増殖におけるRas依存性は低いと考えられ、Rasはこれらの癌細胞に対する特異性の高い分子標的であることが確認できた。
また、Rasに特異的に結合するリガンドをスクリーニングすることに先立って、Rasタンパク質がプロテインノックダウン法の系にのってユビキチン化され、プロテアソームによる分解に導くかどうかを検証するためのシステムを構築している。具体的には、発現ベクターを用いてタグ付きのRasを培養細胞に異所性に発現させ、そのタグに対するリガンドを用いたプロテインノックダウンシステムによって発現させたRasを分解に導くというものである。これにより、Rasに対するプロテインノックダウンの効果を前もって予測することが可能となる。
さらに、現在研究協力先との綿密な打ち合わせを経て、活性化型変異RasのGTP結合部位に特異的に結合する低分子化合物を設計、スクリーニングする準備が整い、現在進行中である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
当初の計画よりも、リガンドスクリーニングの系の立ち上げに時間を要している。
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| 今後の研究の推進方策 |
これまでの研究計画通り、リガンドのスクリーニング、リガンドとベスタチンのハイブリッド(SNIPER)の作製、および作製したSNIPERの活性の評価、1分子構造のチューニングを行う。
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