細胞老化を介した皮膚細菌による皮膚老化促進機構の解明

2023 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 23K06481
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 河本 新平 大阪大学, 微生物病研究所, 准教授 (40612081)
• 研究期間 (年度): 2023-04-01 – 2026-03-31
• キーワード: 細胞老化 / 皮膚 / 老化 / 皮膚細菌

研究実績の概要

細胞老化は癌抑制機構の一つとして働く一方で、細胞老化を起こした細胞（老化細胞）は加齢とともに組織内に蓄積し老化を促進する機能を有することが知られる。しかし、どのような機構で加齢に伴い体内に老化細胞が蓄積するのか明らかとなっていない。我々は、老齢マウスの網羅的な解析から組織の中でも特に皮膚に老化細胞が蓄積していることを見出した。そこで、今年度は、皮膚における老化細胞の細胞種の特定とその老化誘導機構の解明を試みた。若齢及び老齢マウスの皮膚から細胞を単離し、single cell RNA発現解析を行い老化細胞のマーカーであるCdkn2aの発現を確認したところ、ある特定の細胞種においてCdkn2aの発現が上昇していることが確認された。特定した細胞は、皮膚の創傷治癒過程においても重要な役割を果たすことが知られるため、皮膚創傷後の創傷部から細胞を単離し、single cell RNA発現解析を行った。その結果、特定した細胞種が創傷治癒過程においてCdkn2aを発現し、細胞老化を誘導している可能性が示唆された。興味深いことに、遺伝子発現レベルで細胞老化を起こした細胞と起こしていない細胞で変化が認められ、細胞老化が誘導されることによって細胞の機能変化が生じている可能性が見出された。一方で、皮膚に存在する皮膚細菌叢の細胞老化誘導能を検討するためのin vivo実験系の構築を行い、いくつか細胞老化誘導能をもつ皮膚細菌の特定に成功した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

皮膚において細胞老化を誘導する細胞種とその機能変化を明らかにすることができた。また、細胞老化誘導能を持つ皮膚細菌を探索する系の構築に成功した。

今後の研究の推進方策

昨年度に行ったsingle cell RNA発現解析のデータ解析を進めることで、加齢及び創傷治癒における細胞の遺伝子発現レベルの変化を詳細に解析することで細胞老化誘導機構を行う。また、特定した細胞のfate mappingマウスを作成しているので、生体における加齢及び創傷治癒の過程における細胞の変化を組織学的に解析するとともに、細胞を単離して遺伝子発現解析を行うことで遺伝子発現変化を明らかにする。
昨年度構築した皮膚の細胞老化誘導能を持つ in vivo探索系を用いて、細胞老化誘導能をもつ皮膚細菌を探索する予定である。皮膚細菌の中には、株間で宿主に与える影響が大きく異なることが知られる。実際に、S. aureusの強毒株は、通常株に比べ宿主に重度の炎症反応を誘導することが報告されている。従って、皮膚細菌の株間の炎症誘導能の差に着目し、株間において細胞老化誘導能に差があるのか検討する。また、実際に、加齢及び創傷治癒過程における皮膚細菌叢の変化を同一個体のマウスの変化を追跡調査することで詳細に解析し、細胞老化誘導能をもつ候補菌の特定を進める

次年度使用額が生じた理由

当初の予定より効率的に予算を執行することでき、予定していた研究結果を得られた。
来年度に追加でsingle cell RNA発現解析を行う予定にしており、その実験経費のため予算を執行する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Multiple ageing effects on testicular/epididymal germ cells lead to decreased male fertility in mice (2024)
  • 著者名/発表者名: Endo Tsutomu、Kobayashi Kiyonori、Matsumura Takafumi、Emori Chihiro、Ozawa Manabu、Kawamoto Shimpei、Okuzaki Daisuke、Shimada Keisuke、Miyata Haruhiko、Shimada Kentaro、Kodani Mayo、Ishikawa-Yamauchi Yu、Motooka Daisuke、Hara Eiji、Ikawa Masahito
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 7 ページ: 16
  • DOI: 10.1038/s42003-023-05685-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cellular senescence in white matter microglia is induced during ageing in mice and exacerbates the neuroinflammatory phenotype (2023)
  • 著者名/発表者名: Matsudaira Tatsuyuki、Nakano Sosuke、Konishi Yusuke、Kawamoto Shimpei、Uemura Ken、Kondo Tamae、Sakurai Koki、Ozawa Takaaki、Hikida Takatoshi、Komine Okiru、Yamanaka Koji、Fujita Yuki、Yamashita Toshihide、Matsumoto Tomonori、Hara Eiji
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 6 ページ: 665
  • DOI: 10.1038/s42003-023-05027-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bacterial induction of B cell senescence promotes age-related changes in the gut microbiota (2023)
  • 著者名/発表者名: Kawamoto Shimpei、Uemura Ken、Hori Nozomi、Takayasu Lena、Konishi Yusuke、Katoh Kazutaka、Matsumoto Tomonori、Suzuki Masae、Sakai Yusuke、Matsudaira Tatsuyuki、Adachi Takahiro、Ohtani Naoko、Standley Daron M.、Suda Wataru、Fukuda Shinji、Hara Eiji
  • 雑誌名: Nature Cell Biology 巻: 25 ページ: 865～876
  • DOI: 10.1038/s41556-023-01145-5
  • 査読あり
• [学会発表] 細胞老化の誘導に関わる腸内細菌の特定と個体老化に与える影響の解明 (2024)
  • 著者名/発表者名: 河本新平
  • 学会等名: 文部科学省共同利用・共同研究システム形成事業 学際領域展開ハブ形成プログラムキックオフシンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Bacterial induction of B-cell senescence promotes age-related changes in gut microbiota (2024)
  • 著者名/発表者名: Shimpei Kawamoto, Ken Uemura, Nozomi Hori, Kazutaka Katoh, Takahiro Adachi, Naoko Ohtani, Daron M. Standley, Wataru Suda, Shinji Fukuda, Eiji Hara
  • 学会等名: 第52回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] 免疫グロブリンAを介した宿主と腸内細菌叢のクロストーク 生体恒常性維持における重要性とその破綻が老化に及ぼす影響 (2023)
  • 著者名/発表者名: 河本新平
  • 学会等名: 関西共創の場 第28回若手人材セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] 加齢に伴う免疫グロブリンAを介した宿主と腸内細菌叢の相互作用の破綻 (2023)
  • 著者名/発表者名: 河本新平、原英二
  • 学会等名: 第19回 日本食品免疫学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] Age-related disruption of the crosstalk between host and gut microbiota through Immunoglobulin A (2023)
  • 著者名/発表者名: Shimpei Kawamoto, Ken Uemura, Nozomi Hori, Lena Takayasu, Kazutaka Katoh, Tomonori Matsumoto, Yusuke Sakai, Takahiro Adachi, Naoko Ohtani, Daron M. Standley, Wataru Suda, Shinji Fukuda, Eiji Hara
  • 学会等名: 18th International Symposium of The Institute Network
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Bacterial induction of B-cell senescence promotes age-related changes in gut microbiota (2023)
  • 著者名/発表者名: Shimpei Kawamoto, Ken Uemura, Nozomi Hori, Lena Takayasu, Yusuke Konishi, Kazutaka Katoh, Tomonori Matsumoto, Masae Suzuki, Yusuke Sakai, Tatsuyuki Matsudaira, Takahiro Adachi, Naoko Ohtani, Daron M. Standley, Wataru Suda, Shinji Fukuda, Eiji Hara
  • 学会等名: 8th International Cell Senescence Association (ICSA) Conference
  • 国際学会
• [図書] 消化器病学サイエンス7巻4号 (2023)
  • 著者名/発表者名: 河本新平、原英二
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 先端医学社
• [図書] 実験医学2023年10月号 (2023)
  • 著者名/発表者名: 河本新平、原英二
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 羊土社
• [備考] 加齢に伴うB細胞の細胞老化が腸内細菌叢の乱れを引き起こすことを発見
  • URL: http://www.biken.osaka-u.ac.jp/achievement/research/2023/194