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2023 年度 実施状況報告書

ALSにおける運動ニューロン特異的スプライシング制御機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 23K06812
研究機関東京慈恵会医科大学

研究代表者

長谷川 実奈美  東京慈恵会医科大学, 医学部, 助教 (00778764)

研究分担者 岡野 ジェイムス洋尚  東京慈恵会医科大学, 医学部, 教授 (90338020)
研究期間 (年度) 2023-04-01 – 2026-03-31
キーワードALS / TDP-43 / スプライスバリアント
研究実績の概要

これまでの本研究において、3つのALS関連RBPグループ(Ⅰ. ALSの原因遺伝子、Ⅱ. 神経特異的RBP、Ⅲ. Ⅰ以外でALS病態との関連が示唆されるRBP)には、TDP-43の選択的スプライシングに影響しドミナントネガティブスプライスバリアント(ドミネガsv)の産生を制御するものが複数含まれていることがわかっている。令和5年度は、これらALS関連RBPによるTDP-43の選択的スプライシング制御がドミネガsv翻訳産物の発現にも影響することがわかった。さらに、これらのTDP-43制御RBPsは相互の発現誘導や機能的阻害を介した2重のネガティブフィードバック機構によりTDP-43の活性を制御することが示唆された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

令和5年度は、ALS関連RBPによるTDP-43の選択的スプライシング制御がドミネガsvの発現にも影響することを見出した。我々が以前作製したドミネガsv特異的抗体を用いた解析により、hnRNP Kがドミネガsvの発現を誘導する一方でhnRNP A1はその発現を抑制することがわかった。また、hnRNP KはhnRNP A1の発現を著しく誘導したがその逆は影響が見られなかった。hnRNP KとhnRNP A1の共発現実験により、hnRNP Kによるドミネガsvへのスプライシングおよび発現誘導がhnRNP A1により抑制され、両者は機能的に阻害関係にあることが示唆された。これらのことから、hnRNP Kによるドミネガsvの発現誘導を介したTDP-43活性抑制機構に加え、hnRNP Kの過活性をhnRNP A1が抑制してTDP-43過抑制を制御する2つのネガティブフィードバック機構の存在が示唆された。本機構はTDP-43の厳密な発現および機能維持機構の一端を担うと考えられ、その破綻がALSで見られるTDP-43の異常に繋がることが推察される。

今後の研究の推進方策

今後は運動ニューロン特異的なRBP調節ネットワーク機構解明の為、令和5年度に明らかとなった2重のネガティブフィードバック機構と神経特異的RBPsとの関連に着目し研究を推進する予定である。

次年度使用額が生じた理由

令和6年度も引き続きiPS細胞より分化誘導したニューロンを用いた実験などの高価な試薬を使用する実験を多く予定しており、その経費が必要である。また、論文投稿および学会における成果発表を予定している為、一部の直接経費を次年度の経費とした。

  • 研究成果

    (2件)

すべて 2023

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (1件) (うち国際学会 1件)

  • [雑誌論文] Specific vulnerability of iPSC-derived motor neurons with TDP-43 gene mutation to oxidative stress2023

    • 著者名/発表者名
      Onda-Ohto Asako、Hasegawa-Ogawa Minami、Matsuno Hiromasa、Shiraishi Tomotaka、Bono Keiko、Hiraki Hiromi、Kanegae Yumi、Iguchi Yasuyuki、Okano Hirotaka James
    • 雑誌名

      Molecular Brain

      巻: 16 ページ: 62

    • DOI

      10.1186/s13041-023-01050-w

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Functional analysis and regulatory mechanism of shortened splicing isoforms of TDP-43.2023

    • 著者名/発表者名
      Minami Hasegawa-Ogawa, Asako Onda-Ohto, Arisa Funabashi, Takumasa Nakajo, Ayane Ohya, Hirotaka James Okano
    • 学会等名
      The 46th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
    • 国際学会

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公開日: 2024-12-25  

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