診療ガイドラインの検証と老化モデルの解析に基づく高齢肝硬変患者の包括的治療戦略

2023 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 23K07433
• 研究機関: 岐阜大学
• 研究代表者: 清水 雅仁 岐阜大学, 大学院医学系研究科, 教授 (90402198)
• 研究分担者: 華井 竜徳 岐阜大学, 医学部附属病院, 助教 (40585494) ; 白上 洋平 岐阜大学, 医学部附属病院, 講師 (50632816) ; 三輪 貴生 岐阜大学, 保健管理センター, 助教 (80939570)
• 研究期間 (年度): 2023-04-01 – 2026-03-31
• キーワード: 肝硬変 / 診療ガイドライン / 老化 / サルコペニア

研究実績の概要

低栄養、過栄養、サルコペニアなどの栄養・代謝異常は、肝硬変患者の合併症を増加させ、生命予後やQOLを低下させる。老化に伴う代謝・臓器機能の低下も、肝硬変の病態を悪化させる。本研究では、肝・筋・脂肪連環の異常と老化が肝硬変の病態に及ぼす影響を明らかにし、全く新しい肝硬変に対する包括的治療法（栄養・薬物療法、肝臓リハビリテーション）を開発することを目標とする。
2022年および2023年、臨床データベース用いた研究として「握力低下は不顕性および顕性肝性脳症の発症リスク因子であること（JPEN J Parenter Enteral Nutr）」、「trabecular bone scoreは肝硬変患者の椎体骨折リスクの予測に有用であること（J Clin Med）」、「カルニチン補充療法は肝硬変患者の予後を改善すること（JPEN J Parenter Enteral Nutr）」、「新規栄養アセスメント指標であるGLIM criteriaは、慢性肝疾患患者のサルコペニアと予後を予測する上で有用であること（Hepatol Res）」、「短縮型Stroop testは不顕性肝性脳症の診断と顕性肝性脳症の発症予測に有用であること（J Gastroenterol）」、「ポリファーマシー（6種類以上の薬剤を内服）とサルコペニアは相互に関連し、肝硬変患者の予後を悪化させること（JGH Open）」、「セレン欠乏症は肝線維化と相関し、顕性肝性発症の発症リスク因子であること（J Clin Med）を論文報告した。これらの研究成果は、高齢者を含む肝硬変患者に対する包括的治療の開発をめざす上で基盤となるものである。特に身体測定（握力測定）、栄養アセスメントツール（GLIM）、問診（ポリファーマシー）などで、肝性脳症の高リスク群や予後不良群をスクリーンできることが示された臨床的意義は大きい。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

臨床研究に関しては、当院および関連病院で構築されている慢性肝疾患・肝硬変患者データベースの拡充・解析を行うことで、順調に進んでいる。特に「肝硬変診療ガイドライン20202の栄養療法フローチャートおよび栄養アセスメントの妥当性・有用性の検討」、「不顕性肝性脳症も含めた肝性脳症の新規診断方法の開発」、「栄養療法・栄養指導が肝硬変患者の体組成や糖代謝異常、予後やQOLに及ぼす影響」、「分岐鎖アミノ酸製剤がサルコペニアや糖代謝異常に及ぼす影響」、「新規肝硬変治療薬が代謝異常や体組成に及ぼす影響」、「肝硬変患者の運動習慣」について研究を展開している。
現在、これらの研究に加え、慢性肝疾患患者の老化に関するデータ（骨折・転倒リスク、認知機能の低下、動作・反射機能の低下など）集積も行っている。肝・骨格筋・脂肪が形成する臓器連環の異常と老化因子の関連性を網羅的に解析し、高齢慢性肝疾患・肝硬変患者の包括的治療戦略の開発をめざしている。次期「（高齢）肝硬変診療ガイドライン」の改定に資する研究を行っている。
基礎研究に関しては、老化や脂肪性肝疾患が肝予備能や骨格筋へ及ぼす影響を解析するために、老化促進モデルマウス（SAMP8マウス）と非アルコール性脂肪肝炎食を用いた新規肝硬変サルコペニアマウスモデルを樹立し論文報告した（J Gastroenterol Hepatol. 2023）。本モデルの研究結果より、肝臓由来のTNF-αが筋ユビキチンキナーゼMurf-1の発現上昇を介して、脂肪肝炎や老化に伴う筋萎縮を促進する可能性が明らかになった。また骨格筋のメタボローム解析から、脂肪肝炎食群ではスペルミジンが多く、トリプトファンが少ないことも示された。現在、これらの分子異常を標的とした、運動療法および薬剤投与による老化・脂肪肝炎関連サルコペニアおよび肝機能改善に関する介入研究も行っている。

今後の研究の推進方策

臨床研究では引き続き臨床データベースを拡充し、本邦の肝硬変診療ガイドラインに記載されたFRQの探索的研究を行う。観察対照群としては若年肝疾患患者のデータと、岐阜大学保健管理センターに登録されている大学院生のデータも用いる。特に肝硬変患者に推奨される適切なエネルギー・蛋白摂取量の見直し(新基準の作成)に繋がるエビデンスを明らかにしていく。また肝硬変の最大の合併症であるサルコペニアと不顕性肝性脳症の、簡便な新規スクリーニング・診断法と治療法の開発に関する研究を行う。分岐鎖アミノ酸製剤を用いた栄養療法のresponder/non-responderを明らかにし、より早期から介入すべき予後不良ハイリスク群を同定する方法を見出す。同剤やリファキシミが不顕性肝性脳症の治療や、顕性肝性脳症の発症予防に有用かどうか検討する（後ろ向き研究で有用性が示されれば、前向き研究を準備する）。
栄養療法と運動療法を併用する肝臓リハビリテーションの有用性と安全性に関する臨床研究および基礎研究を行う。特に後者では、老化促進モデルマウスを用いた新規肝硬変サルコペニアマウスモデルを用いて、慢性肝炎・肝硬変・サルコペニアの発症・進展における酸化ストレス、炎症性サイトカイン、マイオカインの役割、さらには骨格筋におけるユビキチンリガーゼとポリアミンの代謝異常の意義を明らかにする。ポリアミンの投与や利用障害の改善、骨格筋ユビキチンリガーゼの制御、肝臓および血清TNF-αの抑制が、サルコペニアの新規治療法に繋がるか検討していく。またヒト新規老化肝細胞モデルを樹立し、抗老化治療の評価スクリーニング系として応用する。基礎研究で得られた知見に関しては、臨床サンプルにおいてその妥当性を検証していく。すべての研究成果を学会・研究会・論文発表を通じて積極的に発表し、国内外の肝硬変診療ガイドラインの改定に貢献する。

次年度使用額が生じた理由

(理由)動物実験に関しては、来年度より保存サンプルの本格的な解析を行うため、実験器具・試薬の大幅な購入費およ び検査費の増加が予想される。従って翌年度への繰り越しが生じた。
(使用計画) 主な支出として実験器具・試薬の購入が考えられる。また研究成果発表のため、国内外の学会へ参加する際の旅費、さらには論文作成費の増加が考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Skeletal muscle atrophy is exacerbated by steatotic and fibrotic liver-derived TNF-α in senescence-accelerated mice. (2023)
  • 著者名/発表者名: Shirakami Y, Kato J, Maeda T, Ideta T, Imai K, Sakai H, Shiraki M, Shimizu M.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol 巻: 38 ページ: 800-808
  • DOI: 10.1111/jgh.16171.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A novel mouse model of intrahepatic cholangiocarcinoma induced by azoxymethane. (2023)
  • 著者名/発表者名: Shirakami Y, Kato J, Ohnishi M, Taguchi D, Maeda T, Ideta T, Kubota M, Sakai H, Tomita H, Tanaka T, Shimizu M.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 24 ページ: 14581
  • DOI: 10.3390/ijms241914581.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cell-free and concentrated ascites reinfusion therapy vs. large-volume paracentesis for the treatment of cirrhotic patients with refractory ascites: A multicenter prospective observational study. (2023)
  • 著者名/発表者名: Hanai T, Kawaratani H, Nagano J, Suii H, Sakamaki A, Arase Y, Nakanishi H, Kogiso T, Okubo T, Miwa T, Shimizu S, Hige S, Atsukawa M, Shimizu M, Kurosaki M, Terai S, Kagawa T, Tokushige K, Yoshiji H.
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 53 ページ: 238-246
  • DOI: 10.1111/hepr.13860.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prevalence, association, and prognostic significance of polypharmacy and sarcopenia in patients with liver cirrhosis. (2023)
  • 著者名/発表者名: Hanai T, Nishimura K, Miwa T, Maeda T, Imai K, Suetsugu A, Takai K, Shimizu M.
  • 雑誌名: JGH Open 巻: 7 ページ: 208-214
  • DOI: 10.1002/jgh3.12877.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of selenium deficiency on the development of overt hepatic encephalopathy in patients with chronic liver disease: A Population-Based Cohort Study. (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakahata Y, Hanai T, Miwa T, Maeda T, Imai K, Suetsugu A, Takai K, Shimizu M.
  • 雑誌名: J Clin Med 巻: 12 ページ: 2869
  • DOI: 10.3390/jcm12082869.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association between body composition and the risk of portopulmonary hypertension assessed by computed tomography in patients with liver cirrhosis. (2023)
  • 著者名/発表者名: Miwa T , Hanai T, Nishimura K, Tajirika S, Nakahata Y, Imai K, Suetsugu A, Takai K, Yamamoto M, Shimizu M.
  • 雑誌名: J Clin Med 巻: 12 ページ: 3351
  • DOI: 10.3390/jcm12103351.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Posttreatment liver function, but not baseline liver function stratifies patient survival after direct-acting antiviral treatment in decompensated cirrhosis with hepatitis C virus. (2023)
  • 著者名/発表者名: Tahata Y, Hikita H, Mochida S, Enomoto N, Ido A, Kuroda H, Miki D, Kurosaki M, Hiasa Y, Sakamori R, Kawada N, Yamashita T, Suda G, Yatsuhashi H, Yoshiji H, Kato N, Takami T, Nakao K, Matsuura K, Asahina Y, Itoh Y, Tateishi R, Nakamoto Y, Kakazu E, Terai S, Shimizu M, 他12名
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 58 ページ: 1211-1221
  • DOI: 10.1007/s00535-023-02039-x.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] "ワークショップ14「肝硬変に伴う肺高血圧症, 肝肺症候群の診断と治療」 胸部CTを用いた門脈肺高血圧症スクリーニングと体組成に関する検討" (2023)
  • 著者名/発表者名: 三輪貴生，華井竜徳，清水雅仁
  • 学会等名: 第109回日本消化器病学会総会
• [学会発表] "ワークショップ4「アルコールと消化器疾患、現状と課題」 慢性肝疾患外来患者におけるアルコール依存症の現状：AUDIT調査による検討" (2023)
  • 著者名/発表者名: 中畑由紀，華井竜徳，清水雅仁
  • 学会等名: 第109回日本消化器病学会総会
• [学会発表] "シンポジウム1-8「肝硬変診療の未来予想図（現状と課題）」 慢性肝疾患患者における栄養アセスメントの重要性と簡易指標としてのALBI scoreの有用性：データマイニングによる検討" (2023)
  • 著者名/発表者名: 三輪貴生，華井竜徳，清水雅仁
  • 学会等名: 第59回日本肝臓学会総会
• [学会発表] "特別企画1ポスターシンポジウム中部 シンポジウム1-MO4-6「肝硬変の成因と病態の推移（発表）」 肝硬変の成因と肥満・低栄養・サルコペニアの推移" (2023)
  • 著者名/発表者名: 中畑由紀，三輪貴生，清水雅仁
  • 学会等名: 第59回日本肝臓学会総会
• [学会発表] 三輪貴生，華井竜徳，清水雅仁"ワークショップ13-3「肝疾患におけるサルコペニア診断と栄養・運動介入の課題」 GLIM criteriaは慢性肝疾患患者におけるサルコペニアおよび予後予測に有用である" (2023)
  • 著者名/発表者名: 三輪貴生，華井竜徳，清水雅仁
  • 学会等名: 第59回日本肝臓学会総会
• [学会発表] "合同シンポジウム（肝不全治療研究会）SY-K-3「肝硬変・肝不全の栄養状態評価と治療介入」 Subjective global assessmentによる栄養アセスメントは肝硬変患者のエネルギー低栄養と予後の予測に有用である" (2023)
  • 著者名/発表者名: 三輪貴生，華井竜徳，西村佳代子，宇野女慎二，中畑由紀，今井健二，末次 淳，高井光治，清水雅仁
  • 学会等名: 第30回日本門脈圧亢進症学会総会・第25回肝不全治療研究会