睡眠の「質」低下は心・代謝連関にどのようなメカニズムで影響するのか？

2023 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 23K08021
• 研究機関: 兵庫医科大学
• 研究代表者: 小山 英則 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (80301852)
• 研究期間 (年度): 2023-04-01 – 2026-03-31
• キーワード: 睡眠の質 / 前帯状皮質 / 化学遺伝学的手法

研究実績の概要

１．複合睡眠障害モデル（睡眠の質低下モデル）の病態解析に関する研究：C57BL/6 マ ウ ス に SLEEP FRAGMENTATION CHAMBER Model 80391 (Lafayette Instrument, IN)を用いて、１日３時間睡眠をランダムに許容する複合睡眠障害を４週間負荷したマウスにおいては、定時に3時間睡眠を許容した睡眠欠乏マウスに比較して、疼痛閾値の低下が著明に遷延化していた。また、この疼痛閾値低下の遷延化は前帯状皮質の神経活動の活性化と相関していた。そこで前帯状回にアデノ関連ウイルスベクターを注入し、錐体ニューロン特異的なプロモータ制御下に外来のGタンパク質（hM4D(Gi), DREADD)を発現させた。合成リガンドであるCNOを定期的に腹腔投与し、前帯状回錐体ニューロンの活動を一定の期間持続して抑制すると、複合睡眠障害による前帯状皮質の神経活動活性化は完全に抑制され、この変化は疼痛閾値低下の遷延化を抑制した。さらに複合睡眠障害による疼痛閾値の遷延化はα2δ-1阻害薬により抑制され、この変化も前帯状皮質の神経活性化抑制効果と相関していた。これらの結果により、複合睡眠障害による睡眠の質低下による行動変容の一つである疼痛閾値低下の遷延化は、前帯状皮質の神経活動活性化を介すると考えられた。本研究成果は現在論文執筆中である。
２．肥満・HFpEFモデルに対する両睡眠障害負荷の影響：肥満・HFpEFモデルを既報に基づいて(Nature 2019; 568, 351-356)、8週齢C57BL/6マウスに高脂肪食とL-NAME投与併用により作製し、その表現型を解析した。15週齢において、心重量の増加と血中ANPの有意な上昇が確認され、HFpEFの早期病態に合致したモデルが作成できたと考えている。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本研究課題の目的の一つは、睡眠の「質」低下による自律神経機能への影響を制御する脳内ネットワークを解析することである。2023年度は睡眠の質低下をもたらす複合睡眠障害負荷による行動変容として、「疼痛刺激に対する閾値低下」をとりあげ、その中心的な脳内制御系として情動による交感神経活性化への関与が報告されている前帯状皮質の重要性を示すことができた。前帯状回にアデノ関連ウイルスベクターを注入し、錐体ニューロン特異的なプロモータ制御下に外来のGタンパク質（hM4D(Gi), DREADD)を発現させ、合成リガンドであるCNOを定期的に腹腔投与し、前帯状回錐体ニューロンの活動を一定の期間持続して抑制する実験系が確立できた。本研究成果は現在論文執筆中である。来年度は本実験系を用いて、睡眠の質低下による交感神経系の制御と前帯状皮質の関与を、視床下部内側核c-fos発現、褐色脂肪組織のUCP-1発現、TH免疫染色の点から検討する。
二つ目の重要な目的は睡眠の質低下が心機能に及ぼす影響を肥満・HFpEFモデルを用いて検討することである。2023年度の実績のように、肥満・HFpEFマウスモデルはほぼ確立された。本年度は睡眠欠乏・複合睡眠障害負荷の影響を検討し、そのメカニズム解析にも取り組む予定である。

今後の研究の推進方策

１．睡眠の「質」低下による交感神経機能への影響を制御する脳内ネットワークを解析する。複合睡眠障害負荷により影響をうける中枢神経領域（視床下部内側核、延髄縫線核など）の神経活動活性をc-fosの免疫染色により探索する。末梢神経系としては、褐色脂肪組織のUCP-1発現、TH免疫染色への影響から検討する。睡眠の質により影響を受ける脳内ネットワーク系が抽出されれば、それらに対する2023年度に明らかにした前帯状皮質による制御を化学遺伝学的手法（DREDD法）により検討する。
２．2023年度に確立した肥満・HFpEFモデルに対する、睡眠欠乏または複合睡眠障害負荷の心臓組織への影響を検討する。8週齢C57BL/6マウスに高脂肪食とL-NAME投与を5または15週間行うが、その間1-5または11-15週いずれかで２種の睡眠障害負荷加え病態への影響を検討する。心機能への影響は心エコー法、心重量、心臓の組織学的解析（コラーゲン量など）、血清ANPなどにより解析する。

研究成果

• [雑誌論文] Nocturnal hypertension and left ventricular diastolic dysfunction in diabetic patients with the absence of heart failure: Prospective cohort HSCAA study. (2024)
  • 著者名/発表者名: Kidawara Y, Kadoya M, Igeta M, Morimoto A, Miyoshi A, Kakutani-Hatayama M, Kanzaki A, Konishi K, Kusunoki Y, Daimon T, Asakura M, Ishihara M and Koyama H
  • 雑誌名: Hypertension 巻: 81 ページ: 172-182
  • DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.123.21304
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association between brain imaging biomarkers and continuous glucose monitoring-derived glycemic control indices in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus. (2024)
  • 著者名/発表者名: Inoue C, Kusunoki Y, Ohigashi M, Osugi K, Kitajima K, Takagi A, Inoue M, Yagi C, Tsunoda T, Kakutani M, Kadoya M, Konishi K, Katsuno T, Koyama H, HDHCC Study Group
  • 雑誌名: BMJ Open Diabetes Research & Care 巻: 12 ページ: e003744
  • DOI: 10.1136/bmjdrc-2023-003744
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] RAGE in circulating immune cells is fundamental for hippocampal inflammation and cognitive decline in a mouse model of latent chronic inflammation. (2024)
  • 著者名/発表者名: Ye D, Miyoshi A, Ushitani T, Kadoya M, Igeta M, Konishi K, Shoji T, Yasuda K, Kitaoka S, Yagi H, Kuroda E, Yamamoto Y, Cheng J, Koyama H
  • 雑誌名: Brain Behavior and Immunity 巻: 116 ページ: 329-348
  • DOI: 10.1016/j.bbi.2023.12.022
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Prolonged hypokalemia following metyrapone treatment for primary bilateral macronodular adrenal cortical disease. (2024)
  • 著者名/発表者名: Kidawara Y, Kakutani-Hatayama M, Fukuoka H, Koyama H
  • 雑誌名: JCEM Case Reports 巻: 2 ページ: 1-5
  • DOI: 10.1210/jcemcr/luae015
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association between low-carbohydrate diets and continuous glucose monitoring-derived time in ranges. (2023)
  • 著者名/発表者名: Ohsugi K, Kusunoki Y, Ohigashi M, Kusunoki K, Inoue C, Inoue M, Takagi A, Tsunoda T, Kadoya M, Konishi K, Katsuno T, Koyama H, Hyogo Diabetes Hypoglycemia Cognition Complications (HDHCC) study group
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: 14 ページ: 659-668
  • DOI: 10.1111/jdi.13999
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High Uric Acid Promotes Atherosclerotic Plaque Instability by Apoptosis Targeted Autophagy. (2023)
  • 著者名/発表者名: Liu W, Yu W, Xie D, Wang Q, Zhao H, Lv J, He F, Xu C, Chen B, Yamamoto T, Koyama H, Cheng J
  • 雑誌名: Journal of Atherosclerosis and Thrombosis 巻: 30 ページ: 1176-1186
  • DOI: 10.5551/jat.63645
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Excessive daytime napping independently associated with decreased insulin sensitivity in cross-sectional study -Hyogo Sleep Cardio-Autonomic Atherosclerosis Cohort Study. (2023)
  • 著者名/発表者名: Kakutani-Hatayama M, Kadoya M, Morimoto A, Miyoshi A, Kosaka-Hamamoto K, Kanzaki A, Konishi K, Kusunoki Y, Syoji T, Koyama H
  • 雑誌名: Frontiers in Endocrinology 巻: 14 ページ: 1211705
  • DOI: 10.3389/fendo.2023.1211705
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mechanistic insights of soluble uric acid-induced insulin resistance: Insulin signaling and beyond. (2023)
  • 著者名/発表者名: Yu W, Xie D, Yamamoto T, Koyama H, Cheng J
  • 雑誌名: Reviews in Endocrine and Metabolic Disorders 巻: 24 ページ: 327-343
  • DOI: 10.1007/s11154-023-09787-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Syndrome of inappropriate antidiuretic hormone with recurrent giant cabergoline-resistant prolactinoma. (2023)
  • 著者名/発表者名: Kanzaki A, Kadoya M, Katayama S, Koyama H
  • 雑誌名: BMJ Case Reports 巻: 16 ページ: e255422
  • DOI: 10.1136/bcr-2023-255422
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Association between brain imaging biomekers and glycemic control indicies in patients with type 2 diabetes mellitus. (2023)
  • 著者名/発表者名: Chikako Inoue, Yoshiki Kusunoki, Keiko Osugi, Mana Ohigashi, Maki Inoue, Ayako Takagi, Taku Tsunoda, Manabu Kadoya, Kosuke Konishi, Tomoyuki Katsuno, Hidenori Koyama
  • 学会等名: Intenational Diabetes Federation Western Pacific Region (IDF/WPR) Congress 2023/ 15th Scientific Meeting of the Asian Association for the Study of Diabetes (AASD)
  • 国際学会
• [学会発表] RAGE in circulating immune cells is essential for neuroinflammation and cognitive decline due to metabolic endotoxemia. (2023)
  • 著者名/発表者名: Dasen YE, Akio Miyoshi, Tomoe Ushitani, Manabu Kadoya, Kosuke Konishi, Takuhito Shoji, Koubun Yasuda, Shiho Kitaoka, Hideshi Yagi, Etsushi Kuroda, Yasuhiko Yamamoto, Hidenori Koyama
  • 学会等名: Intenational Diabetes Federation Western Pacific Region (IDF/WPR) Congress 2023/ 15th Scientific Meeting of the Asian Association for the Study of Diabetes (AASD)
  • 国際学会
• [学会発表] Excessive daytime napping independently associated with decreased insullin sensitivity. (2023)
  • 著者名/発表者名: Miki Kakutani, Manabu Kadoya, Akiko Morimoto, Akio Miyoshi, Kosuke Konishi, Yoshiki Kusunoki, Hidenori Koyama
  • 学会等名: Intenational Diabetes Federation Western Pacific Region (IDF/WPR) Congress 2023/ 15th Scientific Meeting of the Asian Association for the Study of Diabetes (AASD)
  • 国際学会
• [学会発表] Nocturnal hypertension and left ventricular diastolic dysfunction in diabetic patients with pre-heart failure phase: Prospective cohort HSCAA study. (2023)
  • 著者名/発表者名: Yonekazu Kidawara, Manabu Kadoya, Akiko Morimoto, Miki Kakutani-Hatayama, Akio Miyoshi, Kosuke Konishi, Yoshiki Kusunoki, Masanori Asakura, Masaharu Ishihara, Hidenori Koyama
  • 学会等名: Intenational Diabetes Federation Western Pacific Region (IDF/WPR) Congress 2023/ 15th Scientific Meeting of the Asian Association for the Study of Diabetes (AASD)
  • 国際学会
• [学会発表] Metabolic endotpxemiaによる臓器障害の機序とその制御：脳内炎症、認知機能障害の観点から. (2023)
  • 著者名/発表者名: 小山 英則
  • 学会等名: 第29回侵襲とサイトカイン研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 血糖変動と栄養 シンポジウム１「糖尿病、肥満症の食事・栄養療法を再考する ―高齢化、合併症、サルコペニアをふまえて―」 (2023)
  • 著者名/発表者名: 楠 宜樹、大杉敬子、大東真菜、小山英則
  • 学会等名: 第45回日本臨床栄養学会年次学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 終末糖化産物受容体（RAGE）はメタボリックシンドロームにおける認知機能障害の病態に関与する (2023)
  • 著者名/発表者名: 三好 晶雄、叶 大森、牛谷 友栄、角谷 学、小西 康輔、庄司 拓仁、安田 好文、黒田 悦史、北岡 保、八木 秀司、山本 靖彦、小山 英則
  • 学会等名: 第96回日本内分泌学会年次学術集会
• [学会発表] メタボローム解析から見た尿素回路関連代謝産物と左室拡張機能の増悪の関連 (2023)
  • 著者名/発表者名: 木俵 米一、角谷 学、西海 信、森本 晶子、三好 晶雄、角谷 美樹、小阪 佳恵、小西 康輔、楠 宜樹、庄司 拓仁、朝倉正紀、石原正治、小山 英則
  • 学会等名: 第96回日本内分泌学会年次学術集会
• [学会発表] 糖尿病患者における左室拡張能悪化に及ぼす夜間高血圧の影響 -HSCAA Study- (2023)
  • 著者名/発表者名: 木俵米一、角谷 学、森本 晶子、大東 真菜、三好 晶雄、角谷 美樹、角田 拓、小西 康輔、楠 宜樹、庄司 拓仁、朝倉 正紀、石原 正治、小山 英則
  • 学会等名: 第66回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] RAGE is involved in cognitive impairment in a mouse model of metabolic syndrome with latent chronic inflammation. (2023)
  • 著者名/発表者名: 叶 大森、三好 晶雄、牛谷 友栄、角谷 学、小西 康輔、庄司拓仁、安田文、北岡志保、八木秀司、黒田悦史、山本靖彦、小山 英則
  • 学会等名: 第66回日本糖尿病学会年次学術集会
• [図書] 今日の治療指針2024 (2024)
  • 著者名/発表者名: 小山英則
  • 総ページ数: 2174
  • 出版者: 医学書院
  • ISBN: 978-4-260-05343-3
• [備考] 潜在炎症を伴う認知機能障害が自然免疫にかかわる受容体「RAGE」の介在により引き起こされることを解明
  • URL: https://www.hyo-med.ac.jp/research/activity/performance/185/
• [備考] 糖尿病患者における「夜間高血圧」が心不全未発症の段階から心拡張機能悪化のリスク因子であることを解明
  • URL: https://www.hyo-med.ac.jp/research/activity/performance/178/