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2023 年度 実施状況報告書

ニボルマブ結合T細胞検出法を用いた免疫チェックポイント阻害薬の治療効果機序の解明

研究課題

研究課題/領域番号 23K08194
研究機関大阪大学

研究代表者

西塔 拓郎  大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (20646468)

研究分担者 黒川 幸典  大阪大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (10470197)
和田 尚  大阪大学, 大学院医学系研究科, 特任教授(常勤) (70243459)
研究期間 (年度) 2023-04-01 – 2026-03-31
キーワード抗PD1抗体 / リンパ節 / Precursor T細胞
研究実績の概要

抗PD1抗体薬(ニボルマブ)の治療効果発揮には腫瘍における癌抗原特異的リンパ球の活性化が必須であるが、治療開始後にどの細胞群がこの働きを持ち、どこで増殖するかは明らかでない。我々は、ニボルマブ結合リンパ球の新規検出法として、IgG4検出法を確立した。そこで本研究 では、IgG4検出法を用いて、胃癌・食道癌における抗PD1抗体治療後の腫瘍・リンパ節・血液中のニボルマブ結合リンパ球を同定し、FACS・TCR -seq・RNA-seqによる解析を用いて抗PD1抗体薬の治療効果発現機序の解明を目指す。さらにリンパ節でのT細胞再活性化に注目した治療標的因子の同定、新規治療法の開発を目標とする。
本研究では、① ICI治療後の胃癌・食道癌摘出標本における腫瘍・リンパ節 ・血液中のニボルマブ結合リンパ球の同定、②各組織におけるニボルマブ結合細胞と非結合細胞を用いた細胞表面・細胞内タンパク発現を比較解析、③ TCR-seqによるTCR解析とRNA-seqによる遺伝子発現解析の混合解析、④ In-vitro, in-vivoによる新規治療標的に対する治療薬の治療効果検証、を予定する。
今回の検討では、まず抗PD1抗体未治療と抗PD1抗体治療後の胃癌・食道癌摘出標本において、腫瘍・リンパ節 ・血液の各組織よりリンパ球を抽出し、IgG4検出法を用いてニボルマブ結合PD1+ リンパ球の検出を行った。抗PD1抗体未治療では腫瘍39サンプル、リンパ節217サンプルからリンパ球を抽出し、近傍リンパ節においてPrecursor T細胞が豊富に存在し、これが予後に影響する事を発見した。さらに、抗PD1抗体治療後の胃癌・食道癌摘出標本において、5症例のサンプルを保存し、腫瘍・リンパ節においてもニボルマブ結合PD1+ リンパ球が検出されることを確認している。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

今回の研究対象である抗PD1抗体治療後の各組織のリンパ球解析の比較対象として、抗PD1抗体未治療の胃癌摘出標本における各組織のリンパ球詳細解析を完成させた。今後、抗PD1抗体治療後の各組織のリンパ球の細胞表面・細胞内タンパク発現を詳細解析に移行する。現在、プレリミナリーな実績として、リンパ節におけるPrecursor T細胞においては、抗PD1抗体治療後に著明なKi-67の上昇が認められており、抗PD1抗体治療後のリンパ節におけるPrecursor T細胞の著明な増殖能亢進が推測されている。また、消化器癌においては抗PD1抗体治療後の切除症例は年間それほど症例数は多くないが、適宜症例においては各臓器のサンプルを保存を行っている。scRNA-seq+TCR-seqの解析の準備も条件検討含め周到に準備を進めている。

今後の研究の推進方策

引き続き、抗PD1抗体治療後の切除症例の各臓器のサンプリングを行っていく予定である。出来れば2024年にはICI治療後の各細胞におけるリンパ球の細胞表面・細胞内タンパク発現を詳細検討を完成させたい。また、scRNA-seq+TCR-seqの組織における解析をいつでも行える状況に設定し、適切なサンプルがあればこれの研究を遂行したい。

次年度使用額が生じた理由

サンプル集積とFACS解析が主となり、経費が予定よりも少なくなった。次年度にsequence解析を予定するため、これにて使用する計画と考えている。

  • 研究成果

    (5件)

すべて 2023

すべて 雑誌論文 (3件) (うち国際共著 1件、 査読あり 1件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (2件)

  • [雑誌論文] C-reactive protein kinetics as a predictive marker for long-term outcome of immune checkpoint inhibitors in oesophagogastric cancer2023

    • 著者名/発表者名
      Nose Yohei、Saito Takuro、Kurokawa Yukinori、Takahashi Tsuyoshi、Yamamoto Kazuyoshi、Momose Kota、Yamashita Kotaro、Tanaka Koji、Makino Tomoki、Eguchi Hidetoshi、Doki Yuichiro、Wada Hisashi
    • 雑誌名

      BJC Reports

      巻: 1 ページ: 7

    • DOI

      10.1038/s44276-023-00005-x

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Density and maturity of peritumoral tertiary lymphoid structures in oesophageal squamous cell carcinoma predicts patient survival and response to immune checkpoint inhibitors2023

    • 著者名/発表者名
      Hayashi Yoshinori、Makino Tomoki、Sato Eiichi、Ohshima Kenji、Nogi Yuya、Kanemura Takashi、Honma Keiichiro、Yamashita Kotaro、Saito Takuro、Tanaka Koji、Yamamoto Kazuyoshi、Takahashi Tsuyoshi、Kurokawa Yukinori、Miyata Hiroshi、Nakajima Kiyokazu、Wada Hisashi、Morii Eiichi、Eguchi Hidetoshi、Doki Yuichiro
    • 雑誌名

      British Journal of Cancer

      巻: 128 ページ: 2175~2185

    • DOI

      10.1038/s41416-023-02235-9

  • [雑誌論文] Integrated analysis of phase 1a and 1b randomized controlled trials; Treg-targeted cancer immunotherapy with the humanized anti-CCR4 antibody, KW-0761, for advanced solid tumors2023

    • 著者名/発表者名
      Fujikawa Kaoru、Saito Takuro、Kurose Koji、Kojima Takashi、Funakoshi Takeru、Sato Eiichi、Kakimi Kazuhiro、Iida Shinsuke、Doki Yuichiro、Oka Mikio、Ueda Ryuzo、Wada Hisashi
    • 雑誌名

      PLOS ONE

      巻: 18 ページ: 0291772~0291772

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0291772

  • [学会発表] CRP推移による胃癌免疫チェックポイント阻害薬のアウトカム予測2023

    • 著者名/発表者名
      西塔拓郎
    • 学会等名
      第27回日本がん免疫学会
  • [学会発表] CRP kinetics as a predictive marker for outcome to immune checkpoint inhibitors in upper gastrointestinal cancer2023

    • 著者名/発表者名
      西塔拓郎
    • 学会等名
      第82回日本癌学会

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公開日: 2024-12-25  

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