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2023 年度 実施状況報告書

難治性婦人科がんにおけるヒストン修飾とDNA修復経路を利用した新規治療戦略

研究課題

研究課題/領域番号 23K08882
研究機関東京大学

研究代表者

曾根 献文  東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (90598872)

研究期間 (年度) 2023-04-01 – 2026-03-31
キーワードSUV39H 2 / DNA修復 / PARP阻害剤
研究実績の概要

子宮平滑筋肉腫(uLMS)は再発率が高く、化学療法に抵抗性であるため、予後不良である。従って、uLMSの新規治療標的を発見する必要がある。 SUV39H2はヒストンメチル化酵素であり、リン酸化H2AX(γH2AX)を亢進することによって二本鎖DNA切断の修復を促進する。本研究では、uLMSにおけるSUV39H2の潜在的な治療標的と、PARP阻害剤とSUV39H2阻害剤OTS186935の合成致死性のメカニズムについて検討した。まずuLMS、正常子宮筋層および平滑筋腫の臨床組織におけるSUV39H2の発現解析を行った。SUV39H2の発現は、正常子宮筋層や平滑筋腫と比較してuLMSで有意に増加した。OTS186935は両細胞株で細胞生存率を低下させ、オラパリブとの併用はSK-UT-1細胞で合成致死をもたらした。アネキシンアッセイにより、併用療法がアポトーシスを誘導することが明らかになった。OTS186935で処理した後、γH2AXの抑制が認められ、ChIP-seq法においても、OTS186935処理後のγH2AXのシグナル低下が示された。OTS186935は、ChIP-seqやその他のアッセイによるγH2AXの抑制から明らかなように、二本鎖DNA切断修復を阻害する。よってこの併用療法は一本鎖DNA修復と二本鎖
DNA修復を阻害する事により合成致死を誘導する。OTS186935とオラパリブの併用は、uLMSにおける有効な治療戦略であることが示された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

子宮肉腫においてSUV39H2阻害剤+PAPRP阻害剤併用という新たな治療戦略について研究して現在論文投稿中である。

今後の研究の推進方策

ヒストンメチル化阻害剤とPARP阻害剤の併用療法について子宮肉腫だけでなく卵巣粘液性癌についても検討する。またPAPR阻害剤耐性細胞株を作成して、ヒストン修飾の状態をChIP-seq等で検討する。

次年度使用額が生じた理由

既にある試薬、細胞株、検体により計画が順調に進んだため次年度使用額が生じた

  • 研究成果

    (3件)

すべて 2024 2023

すべて 雑誌論文 (3件)

  • [雑誌論文] Inhibition of protein arginine methyltransferase 6 activates interferon signaling and induces the apoptosis of endometrial cancer cells via histone modification2024

    • 著者名/発表者名
      Inoue Futaba、Sone Kenbun et al
    • 雑誌名

      International Journal of Oncology

      巻: 64 ページ: N.A

    • DOI

      10.3892/ijo.2024.5620

  • [雑誌論文] The automatic diagnosis artificial intelligence system for preoperative magnetic resonance imaging of uterine sarcoma2024

    • 著者名/発表者名
      Toyohara Yusuke、Sone Kenbun、Noda Katsuhiko、Yoshida Kaname、Kato Shimpei、Kaiume Masafumi、Taguchi Ayumi、Kurokawa Ryo、Osuga Yutaka
    • 雑誌名

      Journal of Gynecologic Oncology

      巻: 35 ページ: N.A

    • DOI

      10.3802/jgo.2024.35.e24

  • [雑誌論文] Identification of target cells of human papillomavirus 18 using squamocolumnar junction organoids2023

    • 著者名/発表者名
      Toyohara Yusuke、Taguchi Ayumi、Ishii Yoshiyuki、Yoshimoto Daisuke、Yamazaki Miki、Matsunaga Hiroko、Nakatani Kazuma、Hoshi Daisuke、Tsuchimochi Saki、Kusakabe Misako、Baba Satoshi、Kawata Akira、Ikemura Masako、Tanikawa Michihiro、Sone Kenbun et al
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: 115 ページ: 125~138

    • DOI

      10.1111/cas.15988

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公開日: 2024-12-25  

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