犬の膀胱癌に対するIDO阻害薬・PD-1/PD-L1阻害薬の併用療法の検証

2023 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 23K14075
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 池田 凡子 東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 特任研究員 (60967339)
• 研究期間 (年度): 2023-04-01 – 2025-03-31
• キーワード: 犬膀胱癌 / IDO

研究実績の概要

本研究では、申請者が開発してきた犬膀胱癌に対する新規がん免疫療法薬であるIDO1阻害薬と既存のがん免疫療法薬である免疫チェックポイント阻害薬(抗PD1/PDL1抗体)との新規併用がん免疫療法について、犬膀胱癌細胞株を用いた前臨床研究により、その併用効果を実証することを目的とした研究に取り組む。
まず、腫瘍微小環境において抗腫瘍T細胞からの攻撃を受けた際の犬膀胱癌における耐性機構を探索するために、犬膀胱癌細胞株3株(Sora, TCCUB,LOVE)に対して抗腫瘍T細胞サイトカインであるインターフェロンγを添加した際の遺伝子発現の変化をRNAシークエンス法により解析した。その結果、インターフェロンγ添加群ではコントロール群に比べて、免疫関連分子発現の変化など、インターフェロンγ応答を確認できた。さらに、当初の仮説を肯定する結果として、犬膀胱癌3株に共通して、IDO1およびPD-L1の顕著な発現の増強を認め、その変化はいずれの細胞株においても発現増加遺伝子の上位10遺伝子以内に入っていた。さらにそれら結果について、qPCRおよびFACSを用いて検証を行い、mRNAおよびタンパクレベルでも有意な変化があることの確認が得られた。したがって、今年度の検証により、本研究の基本コンセプトの確証が得られたことから、今後は、犬膀胱癌細胞株と犬免疫細胞を用いたin vitro共培養系やin vivoモデルでの検証を進める。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本研究の基本コンセプトの確証が得らるなど、基礎的な検証が進み、本研究仮説に沿った結果が得られているため。

今後の研究の推進方策

本研究の基本コンセプトの確証が得られたことから、今後は、in vitro共培養系やin vivoモデルでの検証を進める。具体的には、犬膀胱癌細胞株と犬免疫細胞の共培養系を作成し、IDO1阻害薬と免疫チェックポイント阻害薬(抗PD1/PDL1抗体)を添加した際の抗腫瘍サイトカイン産生能について、qPCRやELISA法にて検証を行う。さらに、犬免疫細胞を移入した重度免疫不全NOGマウスに、犬膀胱癌細胞株を移植したのちにIDO1阻害薬と免疫チェックポイント阻害薬(抗PD1/PDL1抗体)の投与を行い、腫瘍径の変化を観察し、併用効果について検証を行う。

研究成果

• [学会発表] Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (IDO1) inhibitor demonstrated clinical efficacy in dogs with urothelial carcinoma (2024)
  • 著者名/発表者名: Takaaki Iguchi , Namiko Ikeda , Daiki Kato , Susumu Aoki , Shiyu Qin, Ryosuke Ohata, Shoma Koseki, Hayato Shibahara , Takahiro Kako , Yuko Hashimoto , Yosuke Takahashi , Naohiro Takahashi , James Chambers , Kazuyuki Uchida , Ryohei Nishimura , Takayuki Nakagawa
  • 学会等名: World Veterinary Cancer Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Evaluation of the synergistic effect of anti-PD-L1 antibody and IDO1 inhibitor in canine urothelial carcinoma cell lines (2024)
  • 著者名/発表者名: Ryosuke Ota, Daiki Kato*, Namiko Ikeda, Susumu Aoki, Takaaki Iguchi, Shiyu Qin, Shoma Koseki, Hayato Shibahara, Takahiro Kako, Naoya Maekawa, Tomohiro Okagawa, Satoru Konnai, Ryohei Nishimura, Takayuki Nakagawa
  • 学会等名: World Veterinary Cancer Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (IDO1) inhibitor showed tumor reduction in dogs with urothelial carcinoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Takaaki Iguchi, Namiko Ikeda, Daiki Kato, Susumu Aoki, Qin Shiyu, Ryosuke Ohata, Shoma Koseki, Hayato Shibahara, Takahiro Kako, Yuko Hashimoto, Yousuke Takahashi, Naohiro Takahashi, James Chambers, Kazuyuki Uchida , Ryohei Nishimura, Takayuki Nakagawa.
  • 学会等名: The 11th SaSSOH
  • 国際学会
• [学会発表] インドールアミン2,3ジオキシゲナーゼ1(IDO-1)阻害薬は犬膀胱癌症例に対して抗腫瘍効果を示した (2023)
  • 著者名/発表者名: 井口貴瑛, 池田凡子, 加藤大貴, 青木督, 秦詩雨, 太田峻介, 小関翔馬, 柴原隼人, 加古貴大, 橋本裕子, 高橋洋介, 髙橋尚大, チェンバーズ・ジェームズ, 内田和幸, 西村亮平, 中川貴之
  • 学会等名: 第28回日本獣医がん学会学術集会
• [学会発表] Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (IDO1) inhibitor demonstrates antitumor effect in dogs with naturally occurring urothelial carcinoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Takaaki Iguchi, Namiko Ikeda, Daiki Kato, Susumu Aoki, Qin Shiyu1, Ryosuke Ohata, Shoma Koseki, Hayato Shibahara, Takahiro Kako, Yuko Hashimoto, Yousuke Takahashi , Naohiro Takahashi , James Chambers , Kazuyuki Uchida, Ryohei Nishimura, Takayuki Nakagawa
  • 学会等名: 第82回日本癌学会学術集会