生体マウスでのライブイメージングを用いた異常蛋白凝集物の脳内伝播機構の解明

2023 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 23K14781
• 研究機関: 大阪公立大学
• 研究代表者: 長谷川 樹 大阪公立大学, 大学院医学研究科, 病院講師 (90793753)
• 研究期間 (年度): 2023-04-01 – 2028-03-31
• キーワード: αシヌクレイン / グリンパティックシステム / プリオン仮説

研究実績の概要

アルツハイマー型認知症やパーキンソン病等の様々な神経変性疾患において、異常蛋白の凝集体が発病に関連していると指摘されている。その広がりについて、近年シード活性を持つ異常凝集体を脳内に導入することで、神経連絡がある遠隔部位にも内在性構造物の異常構造化および蓄積を招き、脳内をプリオン様に伝播する可能性が指摘されている。過去に行われたパーキンソン病患者における胎児中脳黒質細胞移植でも、長期経過後に移植細胞へレビー小体出現が報告されており、現在進められているパーキンソン病患者に対するiPS細胞移植が実用化された場合も問題点となる可能性がある。その分子機構として受動拡散及び直接貫通、トランスサイトーシス、細胞間tunnelingやレセプターを介した移動などが考えられているが、詳細は不明である。我々は既にアミロイドβの重合制御とその脳内移動について、生体マウスでの脳微小構造を可視化できる二光子顕微鏡を用いて報告しており、本研究ではさらに種々の異常蛋白の生体内における伝播機構をライブイメージングで明らかにし、病態解明、治療メカニズムの開発に繋げる。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

αシヌクレインはユビキチン化後、細胞外で凝集しオリゴマーを形成して細胞障害性を発揮すると報告されている。現在αシヌクレインの安定的な重合制御に取り組んでいるが条件検討を要している。

今後の研究の推進方策

αシヌクレイン重合物を安定的に作成可能となれば、多光子顕微鏡を用いた生体内での分布評価を開始する方針としている。

次年度使用額が生じた理由

試薬購入の実数が実験計画よりも少なかったため。今年度以降は実験を進め使用予定である。