改変マウスを用いた肺線維症における肺内細菌叢由来の細胞死誘導因子の役割の検討

2023 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 23K15206
• 研究機関: 三重大学
• 研究代表者: 都丸 敦史 三重大学, 医学部附属病院, 助教 (80911239)
• 研究期間 (年度): 2023-04-01 – 2026-03-31
• キーワード: 細菌叢 / 肺線維症 / 急性肺障害 / アポトーシス

研究実績の概要

我々は以前に細菌が放出するペプチドcorisinが肺胞上皮細胞のアポトーシスを誘導し、肺線維症の病態に関与することを報告した。そこで本研究では、細菌由来ペプチドcorisinの活性を阻害するモノクローナル抗体を作製し、corisinの治療標的としての有用性について検討を行った。C57BL6Jマウスの気道内にLPSを投与し急性肺障害を誘導した後に、抗corisin抗体またはcontorol IgGを投与し効果を検証した。抗corisin抗体投与群ではcontorol IgG投与群と比較し、肺CTスコアの改善を認め、肺組織への炎症性細胞浸潤が抑制され、気管支肺胞洗浄液および肺組織中の炎症性サイトカイン(IL-6、IL-1β、TNF-α)が有意に低値を示した。また抗corisin抗体投与により、肺胞上皮細胞のアポトーシスが有意に抑制された。本研究では急性肺障害に対し、予防的ではなく病態を誘発後にcorisin抗体を投与し、その治療効果が得られることが明らかとなった。肺線維症急性増悪は急性肺障害と類似の病態であることから、細菌叢由来ペプチドcorisinが肺線維症急性増悪における治療標的として有用である可能性が示された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

in vivo実験の解析を終え、論文化した。

今後の研究の推進方策

急性肺障害/肺線維症急性増悪の病態が誘導された後でも、corisinを抑制することにより病態が改善することが明らかとなり、将来的な臨床応用の足がかりとなる知見が得られた。一方で、corisinが病態を促進するアポトーシス誘導以外の機序については未だに不明な点が多い。Corisinが病態を誘導する詳細なメカニズムについてさらに解析を進める。

研究成果

• [雑誌論文] Role of microbiota-derived corisin in coagulation activation during SARS-CoV-2 infection. (2024)
  • 著者名/発表者名: Tsuruga T, Fujimoto H, Yasuma T, D'Alessandro-Gabazza CN, Toda M, Ito T, Tomaru A, Saiki H, Okano T, Alhawsawi MAB, Takeshita A, Nishihama K, Takei R, Kondoh Y, Cann I, Gabazza EC, Kobayashi T.
  • 雑誌名: J Thromb Haemost. 巻: S1538-7836(24)00118-1. ページ: -
  • DOI: 10.1016/j.jtha.2024.02.014.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Amelioration of Pulmonary Fibrosis by Matrix Metalloproteinase-2 Overexpression. (2023)
  • 著者名/発表者名: Inoue R, Yasuma T, Fridman D'Alessandro V, Toda M, Ito T, Tomaru A, D'Alessandro-Gabazza CN, Tsuruga T, Okano T, Takeshita A, Nishihama K, Fujimoto H, Kobayashi T, Gabazza EC.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 24(7) ページ: 6695
  • DOI: 10.3390/ijms24076695.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of a Microbiota-Derived Peptide Ameliorates Established Acute Lung Injury. (2023)
  • 著者名/発表者名: Fridman D'Alessandro V, D'Alessandro-Gabazza CN, Yasuma T, Toda M, Takeshita A, Tomaru A, Tharavecharak S, Lasisi IO, Hess RY, Nishihama K, Fujimoto H, Kobayashi T, Cann I, Gabazza EC.
  • 雑誌名: Am J Pathol. 巻: 193(6) ページ: 740-754
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2023.03.003.
  • 査読あり