糸球体内皮細胞におけるGC-Aとp38 MAPKのクロストークの解明

2023 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 23K15226
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 加藤 有希子 京都大学, 医学研究科, 研究員 (40769519)
• 研究期間 (年度): 2023-04-01 – 2025-03-31
• キーワード: 内皮細胞 / ノックアウトマウス / ナトリウム利尿ペプチド / アルドステロン

研究実績の概要

グアニル酸シクラーゼA（GC-A）はナトリウム利尿ペプチドの受容体であり、これまで、片腎摘・高食塩・アルドステロン負荷（ALDO負荷）を全身性GC-A ノックアウトマウスやポドサイト特異的GC-Aノックアウトマウスに行うと両者とも糸球体障害が増悪することを示してきた。しかしながら、その障害程度は血圧の差があるもののヒドララジンで同程度に血圧を揃えても全身性GC-Aノックアウトマウスで糸球体障害が高度であることから内皮におけるGC-Aの意義を検討する必要を認識し本研究を考案・実施した。
糸球体内皮細胞におけるGC-Aの意義を検討するために、Tie2CreマウスとGC-A floxedマウスの交配を行い、内皮細胞特異的GC-Aノックアウト(KO)マウスを作出し、８～12週令マウスにALDO負荷を4週間行った。コントロールマウスはCreを有さないGC-A floxedホモマウスを用い、まずALDO負荷を行う2群で検討した。ｎ数としてはコントロールマウス8匹、内皮細胞特異的GC-A KOマウスは4匹で検討を行った。２群間で体重は変化せず、摂餌量も変化を認めなかった。血圧については内皮細胞特異的GC-A KOマウスで約10 mmHg血圧上昇を認めた。尿量と飲水量についてはALDO負荷で両群とも同程度の増加を認めた。尿アルブミンクレアチニン排泄量については、内皮細胞特異的GC-A KOマウスでやや多い傾向を認めるものの、コントロールマウスと有意差を認めなかった。
現在、尿アルブミン排泄については、内皮細胞特異的GC-A KOマウスで増加傾向を認めることとｎ数としてはまだ少ないことから、今後ｎ数を増やして両群で差が認められるについて更なる検討を行う予定である。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

ALDO負荷内皮細胞特異的GC-A KOマウスとコントロールマウスの２群間で尿アルブミン排泄量について有意な差が認められず、ｎ数を増やす必要があるため予定よりも2群間の検討に時間が必要である。

今後の研究の推進方策

現在ALDO負荷内皮細胞特異的GC-A KOマウスとコントロールマウスで有意差が認められず、ｎ数を増やすとともに、ｎ数を増やしても差を認めない場合には他の負荷を行うことも検討し、内皮細胞におけるGC-Aの意義について検討を進めていきたい。

研究成果

• [雑誌論文] Dual deletion of guanylyl cyclase-A and p38 mitogen-activated protein kinase in podocytes with aldosterone administration causes glomerular intra-capillary thrombi (2023)
  • 著者名/発表者名: Sugioka Sayaka、Yamada Hiroyuki、Ishii Akira、Kato Yukiko、Yamada Ryo、Mori Keita P.、Ohno Shoko、Handa Takaya、Ikushima Akie、Ishimura Takuya、Osaki Keisuke、Tokudome Takeshi、Matsusaka Taiji、Nebreda Angel R.、Yanagita Motoko、Yokoi Hideki
  • 雑誌名: Kidney International 巻: 104 ページ: 508～525
  • DOI: 10.1016/j.kint.2023.06.007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sacubitril/valsartan ameliorates renal tubulointerstitial injury through increasing renal plasma flow in a mouse model of type 2 diabetes with aldosterone excess (2023)
  • 著者名/発表者名: Nishio Haruomi、Ishii Akira、Yamada Hiroyuki、Mori Keita P、Kato Yukiko、Ohno Shoko、Handa Takaya、Sugioka Sayaka、Ishimura Takuya、Ikushima Akie、Inoue Yui、Minamino Naoto、Mukoyama Masashi、Yanagita Motoko、Yokoi Hideki
  • 雑誌名: Nephrology Dialysis Transplantation 巻: 38 ページ: 2517～2527
  • DOI: 10.1093/ndt/gfad098
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Matrix metalloproteinase-10 deficiency has protective effects against peritoneal inflammation and fibrosis via transcription factor NFκΒ pathway inhibition (2023)
  • 著者名/発表者名: Ishimura Takuya、Ishii Akira、Yamada Hiroyuki、Osaki Keisuke、Toda Naohiro、Mori Keita P.、Ohno Shoko、Kato Yukiko、Handa Takaya、Sugioka Sayaka、Ikushima Akie、Nishio Haruomi、Yanagita Motoko、Yokoi Hideki
  • 雑誌名: Kidney International 巻: 104 ページ: 929～942
  • DOI: 10.1016/j.kint.2023.08.010
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Sacubitril/valsartanはアルドステロン負荷糖尿病マウスでの尿細管間質障害を改善する (2023)
  • 著者名/発表者名: 西尾治臣、石井輝、山田博之、杉岡清香、加藤有希子、向山政志、柳田素子、横井秀基
  • 学会等名: 第66回 日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] ポドサイト特異的GC-A & p38 MAPKダブルノックアウトマウスの腎病変におけるPAI-1 阻害の役割 (2023)
  • 著者名/発表者名: 杉岡清香、山田博之、加藤有希子、石井輝、森慶太、大﨑啓介、徳留健、松阪泰二、柳田素子、横井秀基
  • 学会等名: 第66回 日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] Dual Deletion of Guanylyl Cyclase-A and p38 Mitogen-Activated Protein Kinase (MAPK) in Podocytes with Aldosterone Administration Causes Glomerular Intracapillary Thrombi (2023)
  • 著者名/発表者名: Sugioka S, Yamada H, Ishii H, Kato Y, Mori K.P, Ohno S, Handa T, Ikushima A, Ishimura T, Tokudome T, Matsusaka T, Angel R Nebreda, Yanagita M, Yokoi H
  • 学会等名: 60th European Renal Association congress
  • 国際学会
• [備考] 京都大学大学院医学研究科 腎臓内科学
  • URL: http://www.kidney-kyoto-u.jp/