HTLV-1の適応進化不全によるATL発がん機構の解明と新規治療薬の探索

2023 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 23K15303
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 七條 敬文 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 助教 (80973891)
• 研究期間 (年度): 2023-04-01 – 2025-03-31
• キーワード: HTLV-1 / HBZ / TGF-beta / ATL

研究実績の概要

通常は増殖抑制的シグナルであるTGF-beta経路が、HTLV-1感染細胞/ATL細胞では増殖促進に寄与するメカニズムとして、RNA-seqの結果から、主にmyc関連遺伝子が増殖へ寄与することが明らかとなった。詳細なメカニズムとして、RNA-seq及びChIP-seqの結果から、HTLV-1感染細胞ATL細胞特異的な標的遺伝子を同定した。さらに、マスサイトメーターによるマルチパラメータータンパク解析(CyTOF)において、標的遺伝子のタンパク質の発現と、TGF-betaタンパク質の発現が患者由来のATL細胞で正の相関があることを確認した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

HTLV-1感染細胞/ATL細胞に特異的なTGF-beta経路による細胞増殖促進機構が明らかとなった。研究計画の実験から、意義のある結果が出ており、論文報告(Proc Natl Acad Sci U S A., 2024)を行った。引き続き研究計画を進め、更なる結果も得られており、概ね順調に進んでいる。

今後の研究の推進方策

hA3G/HBZダブルTgについては作成し、観察中である。皮膚炎や腫瘍の発症率の解析を行い、hA3GのATL発がんにおける役割の解明を行う。また、TGF-beta経路の活性化によるHBZの機能への影響についても現在解析を進め、興味深い知見が得られている。得られた実験結果を用いて、論文作成に着手する。

次年度使用額が生じた理由

現在観察中のマウスモデルの解析の際に、RNA-seq, ATAC-seq, ChIP-seqなどの次世代シークエンスを用いる予定である。また、TGF-beta活性化によるHBZの機能への影響について、新規アッセイ系を確立しており、次年度に多くの検体で解析予定であることから、研究試薬の購入が必要となる。以上の理由から研究費を繰り越す必要があった。

研究成果

• [雑誌論文] Vulnerability to APOBEC3G linked to the pathogenicity of deltaretroviruses. (2024)
  • 著者名/発表者名: Shichijo T, Yasunaga JI, Sato K, Nosaka K, Toyoda K, Watanabe M, Zhang W, Koyanagi Y, Murphy EL, Bruhn RL, Koh K, Akari H, Ikeda T, Harris RS, Green PL, Matsuoka M.
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 121 ページ: e2309925121
  • DOI: 10.1073/pnas.2309925121
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Significant response of patients with transformed follicular lymphoma with rapid disease progression to CAR-T therapy. (2023)
  • 著者名/発表者名: Hirano T, Tatetsu H, Ueno S, Shichijo T, Furukawa S, Tsujihashi M, Miyakawa T, Shiraishi S, Higuchi Y, Uchiba M, Yasunaga JI, Nosaka K, Matsuoka M.
  • 雑誌名: Journal of Clinical and Experimental Hematopathology 巻: 63 ページ: 266-269
  • DOI: 10.3960/jslrt.23033
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Robust prognostic value of histologic transformation in patients with early progression of follicular lymphoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Shichijo T, Tatetsu H, Nosaka K, Higuchi Y, Kikukawa Y, Toyoda K, Shiraishi S, Yasunaga JI, Matsuoka M.
  • 雑誌名: Leukemia & Lymphoma 巻: 64 ページ: 1706-1710
  • DOI: 10.1080/10428194.2023.2226429
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prophylactic effect of tixagevimab-cilgavimab on COVID-19 infection and death in Japanese patients with B cell lymphoma. (2023)
  • 著者名/発表者名: Tatetsu H, Higuchi Y, Shichijo T, Oda K, Nakata H, Yasunaga JI, Nosaka K, Matsuoka M.
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 118 ページ: 303-305
  • DOI: 10.1007/s12185-023-03629-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] HTLV-1 bZIP Factor-Induced Reprogramming of Lactate Metabolism and Epigenetic Status Promote Leukemic Cell Expansion. (2023)
  • 著者名/発表者名: Toyoda K, Yasunaga JI, Shichijo T, Arima Y, Tsujita K, Tanaka A, Salah T, Zhang W, Hussein O, Sonoda M, Watanabe M, Kurita D, Nakashima K, Yamada K, Miyoshi H, Ohshima K, Matsuoka M.
  • 雑誌名: Blood Cancer Discovery 巻: 4 ページ: 374-393
  • DOI: 10.1158/2643-3230.BCD-22-0139
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] TGF-β活性化によるHBZタンパクの局在変化はATL発がんに寄与する (2023)
  • 著者名/発表者名: 張 文怡, 安永 純一朗, 七條 敬文, 松岡 雅雄
  • 学会等名: 第85回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Effect of CAR-T therapy on LBCL patients with progression disease (PD) just before infusion (2023)
  • 著者名/発表者名: 平野太一，立津央，樋口悠介，七條敬文，上野志貴子，安永 純一朗，野坂生郷，松岡雅雄
  • 学会等名: 第85回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Prophylactic effect of tixagevimab-cilgavimab on COVID-19 infection in B-cell lymphoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Kisato Nosaka, Hiro Tatetsu , Yusuke Higuchi, Takafumi Shichijo, Kazutaka Oda，Hirotomo Nakata, Jun ichirou Yasunaga, Masao Matsuoka
  • 学会等名: 第85回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Impact of sensitivity to 2nd and 3rd line therapy in refractory/relapsed large B-cell lymphoma. (2023)
  • 著者名/発表者名: Hiro Tatetsu, Takafumi Shichijo, Kisato Nosaka, Yusuke Higuchi, Junichirou Yasunaga, Masao Matsuoka
  • 学会等名: 第85回日本血液学会学術集会
• [学会発表] EBV-associated T and B cell lymphoproliferative disorder after autologous PBSCT for B cell lymphoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Mikiko Izaki, Hiro Tatetsu, Kiho Yokoo, Hotaka Namie, Himari Kudo, Yusuke Higuchi, Takafumi Shichijo, Junichirou Yasunaga, Yoshiki Mikami, Kisato Nosaka, Masao Matsuoka
  • 学会等名: 第85回日本血液学会学術集会
• [学会発表] The Roles of Yin Yang 1 in the persistence of HTLV-1 (2023)
  • 著者名/発表者名: Tarig Salah, Jun-ichirou Yasunaga, Takafumi Shichijo, Masao Matsuoka.
  • 学会等名: 82nd Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
• [学会発表] 診断に苦慮したATLL with HTLV-1-infected HRS-like cellsの1例 (2023)
  • 著者名/発表者名: 野坂生郷、立津央、樋口悠介、古川翔大、七條敬文、安永純一朗、川上史、三上芳喜、加留部謙之輔、松岡雅雄
  • 学会等名: 第63回日本リンパ網内系学会総会