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近年他癌腫で有効性が示されている免疫チェックポイント阻害剤の有効性は示されていない。膵癌において特徴的な抑制性の微小環境がその一因であると考え、膵癌微小環境を形成する重要なファクターとしてCAFに着目した。CAFを標的とする治療については、逆に膵癌の悪性度を高めるという報告がある中、ある特定のCAFを治療標的とすることが重要であると考え、独自のscRNAseqデータに基づいて特定のCAFクラスターをtargetとすることで、癌間質相互作用や物理的な間質構造を改変するのみならず、膵癌特有の免疫抑制性微小環境の改変を実現することを目的とした。
前年度までに、腫瘍促進性CAFクラスターおよび標的蛋白の同定と、標的蛋白の局在確認を行った。当研究室の正常組織由来ヒト線維芽細胞と膵癌由来ヒト線維芽細胞のマイクロアレイデータ及び膵癌シングルセル解析のパブリックデータを用い、TCGAデータにおいて予後と相関が認められることを念頭に遺伝子Xとその遺伝子から翻訳される蛋白Xを同定した。さらに、同定した蛋白Xが腫瘍組織の間質に局在していることを、当科膵癌手術検体の免疫染色により確認した。
本年度は、in vivoにおけるCAF由来蛋白Xの腫瘍増殖促進作用の検証を行った。膵癌自然発癌マウスの膵癌細胞株を皮下移植したマウスへ、薬理的に蛋白X陽性細胞の減少を引き起こしたところ、腫瘍サイズには変化は認められなかったが、腫瘍内の壊死領域の増加が認められた。また、蛋白XをノックアウトしたCAFとヒト膵癌細胞株をヌードマウスへ共移植したところ腫瘍サイズの減少が認められた。
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