研究課題
膵臓がんはMHC class I（MHC-I）やPD-L1の発現低下などの内的要因とT細胞浸潤の低下や免疫抑制細胞の増加などの外的要因を介して免疫チェックポイント阻害剤の免疫療法に対する抵抗性を獲得する。申請者の研究グループはがん特異的にp53を誘導するがん治療用ウイルス製剤OBP-702を開発し、免疫原性細胞死の誘導や骨髄由来免疫抑制細胞の低下を介して免疫チェックポイント阻害剤の治療効果を増強する研究成果を報告した。また、p53導入樹状細胞の併用がp53に対するT細胞の腫瘍内浸潤を誘導しOBP-702の治療効果を増強することを確認した。本研究では、膵臓がんのMHC-I発現低下を改善するMHC-I誘導剤をスクリーニングし、MHC-I誘導剤とp53導入樹状細胞を併用した新たな複合免疫療法の有効性を証明する。令和5年度は、マウス膵臓がんPAN02細胞のMHC-I発現低下を改善するMHC-I誘導剤のスクリーニングを行った。MHC-I誘導剤の候補薬剤として3種類のエピジェネティック治療薬（HDAC阻害剤、EZH2阻害剤、DNMT阻害剤）を用いた。全ての候補薬剤はPAN02細胞のMHC-I発現を濃度依存的に誘導することをFACSで確認した。次に、マウスの骨髄細胞から誘導した樹状細胞（DC）の成熟マーカー発現に対する候補薬剤の影響をFACSで検討し、HDAC阻害剤はDCの成熟を抑制したが、EZH2阻害剤とDNMT阻害剤は抑制しないことを確認した。次に、候補薬剤とOBP-702を併用した場合のPAN02細胞のMHC-I発現への影響を検討し、DNMT阻害剤は他の薬剤よりも低濃度でOBP-702と併用した場合にMHC-I発現を増強することを確認した。以上より、DNMT阻害剤は他の薬剤よりも低濃度でMHC-I発現を増強し、DCの成熟には影響しないことを確認した。
2: おおむね順調に進展している
初年度は、MHC-I誘導剤の候補薬剤として3種類のエピジェネティック治療薬を用いてマウス膵臓がん細胞PAN02のMHC-I発現を誘導することを確認した。特にDNMT阻害剤は他の薬剤よりも低濃度でMHC-I発現を増強し、DCの成熟には影響しないことを確認したことから、おおむね順調に進展していると評価できる。
令和6年度は、マウス膵臓がんPAN02細胞の皮下腫瘍動物モデルを用いてDNMT阻害剤とp53導入DCの併用によるMHC-I発現、OBP-702の治療効果、免疫環境への影響などをFACSや免疫組織染色で解析する。
マウス膵臓がんPAN02細胞の皮下腫瘍動物モデルを用いて候補薬剤による腫瘍組織中のMHC-I発現の誘導効果をFACSや免疫組織染色で確認するために関連する抗体の購入を予定していたが、次年度に免疫環境への影響と一緒に解析するために関連する抗体の購入に繰り越した研究費を使用する予定である。
すべて 2023
すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (1件)
Cancer Immunology Immunotherapy
巻: 72 ページ: 1285-1300
10.1007/s00262-022-03334-x
PLoS One
巻: 18 ページ: e0294491
10.1371/journal.pone.0294491
