GM-CSF吸入療法の新たな効能：肺胞/間質性マクロファージのバランスへの介入

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20H03688
• 配分区分: 補助金
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 菊地 利明 新潟大学, 医歯学系, 教授 (10280926)
• 研究分担者: 田澤 立之 東京医科歯科大学, 学生支援・保健管理機構, 教授 (70301041) ; 中田 光 新潟大学, 医歯学総合病院, 特任教授 (80207802) ; 鈴木 拓児 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (80344670)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2025-03-31
• キーワード: GM-CSF / マクロファージ / ARDS / 肺非結核性抗酸菌症

研究実績の概要

肺胞蛋白症患者への有用性を示したGM-CSF吸入療法は、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）や肺非結核性抗酸菌（NTM）症に対しても効果が認められている。しかしその効能メカニズムは不明である。これに対しわれわれは、肺胞マクロファージ（肺胞M）と間質性マクロファージ（間質性M）、に着目した。肺胞Mは、胎児期に生着した前駆細胞が自己複製を繰り返しながら、肺胞腔で肺の恒常性を維持している：サーファクタント量を調整し、絶えず流入してくる外来吸入物質に対して過剰な免疫応答を抑制している。一方、間質性Mは、末梢血単球から分化し、肺の間質に分布する組織マクロファージとして見つかった。間質性Mは炎症惹起性と高い組織再構築能を有し、肺内微小環境の変化によって失われた肺胞Mを置換して、一部肺胞腔内にも分布することがわかってきた。そこで本研究では、GM-CSF吸入療法の効能メカニズムとして「肺胞M/間質性Mのバランス」を取り上げ、ARDSや肺NTM症の新たな治療戦略としてGM-CSF吸入療法の確立を目指す。研究初年度は、カニクイザルにヒトGM-CSFを吸入で投与した前臨床試験の保存検体を用いて、GM-CSFを吸入することによって惹起される宿主免疫応答を探索的に解析した。研究三年度から研究四年度にかけては、GM-CSF吸入の作用機序として注目しているスカベンジャー受容体について、研究二年度にCRISPR-Cas9システムを用いて作製した欠損マウス14系統を繁殖させ、系統樹立の準備を行った。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

今年度は、GM-CSF吸入の作用機序として注目しているスカベンジャー受容体について、昨年度作製した欠損マウス14系統を繁殖させ、系統樹立の準備を行うことができた。

今後の研究の推進方策

系統樹立のために繁殖させた欠損マウス14系統について、形質変化や繁殖可能性を検討しながら、ARDSモデルや肺非結核性抗酸菌症モデルといった本研究課題に適した欠損マウスの系統を絞り込んでいく。

研究成果

• [雑誌論文] The relationship between adherence to continuous positive airway pressure and nasal resistance measured by rhinomanometry in patients with obstructive sleep apnea syndrome (2023)
  • 著者名/発表者名: Fujito Nobuhiro、Ohshima Yasuyoshi、Hokari Satoshi、Takahashi Atsunori、Nagai Asuka、Suzuki Ryoko、Aoki Nobumasa、Watanabe Satoshi、Koya Toshiyuki、Kikuchi Toshiaki
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 18 ページ: e0283070
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0283070
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Progression of Smoking-Induced Emphysema in a Case with Indium Lung (2023)
  • 著者名/発表者名: Yabuuchi Yuki、Chonan Tatsuya、Nakaizumi Taisuke、Amata Atsuko、Hizawa Nobuyuki、Moriyama Hiroshi、Kikuchi Toshiaki、Ichimura Hideo、Kawabata Yoshinori
  • 雑誌名: The Tohoku Journal of Experimental Medicine 巻: 259 ページ: 247～252
  • DOI: 10.1620/tjem.2022.J115
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Three non-small cell lung cancer patients who developed pulmonary thromboses during osimertinib treatment and could safely resume concomitant anticoagulation treatment: a report of three cases (2022)
  • 著者名/発表者名: Shoji Satoshi、Watanabe Satoshi、Hanazawa Yusuke、Fujisaki Toshiya、Kikuchi Toshiaki
  • 雑誌名: Translational Lung Cancer Research 巻: 11 ページ: 2601～2607
  • DOI: 10.21037/tlcr-22-419
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phase II Trial of the Combination of Alectinib with Bevacizumab in Alectinib Refractory ALK-Positive Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer (NLCTG1501) (2022)
  • 著者名/発表者名: Watanabe S、Sakai K、Matsumoto N、Koshio J、Ishida A、Abe T、Ishikawa D、Tanaka T、Aoki A、Kajiwara T、Koyama K、Miura S、Goto Y、Sekiya T、Suzuki R、Kushiro K、Fujisaki T、Yanagimura N、Ohtsubo A、Shoji S、Nozaki K、Saida Y、Yoshizawa H、Nishio K、Kikuchi T
  • 雑誌名: Cancers 巻: 15 ページ: 204～204
  • DOI: 10.3390/cancers15010204
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of Benralizumab on Three-Dimensional Computed Tomography Analysis in Severe Eosinophilic Asthma (2022)
  • 著者名/発表者名: Tsubokawa Fumito、Koya Toshiyuki、Murai Yui、Tanaka Kentaro、Tsutsui Yuchi、Naramoto Shun、Sakai Natsumi、Aoki Ami、Shima Kenjiro、Kimura Yosuke、Watanabe Satoshi、Hasegawa Takashi、Kikuchi Toshiaki
  • 雑誌名: International Archives of Allergy and Immunology 巻: 184 ページ: 243～251
  • DOI: 10.1159/000525846
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy and safety of amrubicin therapy after chemoimmunotherapy in small cell lung cancer patients (2022)
  • 著者名/発表者名: Kushiro Kohei、Watanabe Satoshi、Goto Yuka、Fujisaki Toshiya、Yanagimura Naohiro、Ohtsubo Aya、Shoji Satoshi、Nozaki Koichiro、Tanaka Tomohiro、Saida Yu、Sato Yusuke、Ota Takeshi、Koshio Jun、Hayashi Yoshiki、Miyabayashi Takao、Matsumoto Naoya、Ichikawa Kosuke、Koyama Kenichi、Kikuchi Toshiaki
  • 雑誌名: Translational Lung Cancer Research 巻: 11 ページ: 1858～1865
  • DOI: 10.21037/tlcr-22-225
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phase II study of nanoparticle albumin-bound paclitaxel monotherapy for relapsed non-small cell lung cancer with patient-reported outcomes (NLCTG1302) (2022)
  • 著者名/発表者名: Shoji S、Miura S、Watanabe S、Ohtsubo A、Nozaki K、Saida Y、Ichikawa K、Kondo R、Tanaka T、Koyama K、Tanaka H、Okajima M、Abe T、Ota T、Ishida T、Makino M、Iwashima A、Sato K、Matsumoto N、Yoshizawa H、Kikuchi T
  • 雑誌名: Translational Lung Cancer Research 巻: 11 ページ: 1359～1368
  • DOI: 10.21037/tlcr-22-89
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Factors associated with cytomegalovirus antigenemia in patients with rheumatic disease: A retrospective study (2022)
  • 著者名/発表者名: Ogata Hideyuki、Aoki Nobumasa、Nagano Kei、Hakamata Mariko、Bamba Yuuki、Shibata Satoshi、Koizumi Takeshi、Ohshima Yasuyoshi、Watanabe Satoshi、Moro Hiroshi、Koya Toshiyuki、Kikuchi Toshiaki
  • 雑誌名: Journal of Infection and Chemotherapy 巻: 28 ページ: 1471～1477
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2022.07.004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Usefulness of the Legionella Score for differentiating from COVID-19 pneumonia to legionella pneumonia (2022)
  • 著者名/発表者名: Miyashita Naoyuki、Higa Futoshi、Aoki Yosuke、Kikuchi Toshiaki、Seki Masafumi、Tateda Kazuhiro、Maki Nobuko、Uchino Kazuhiro、Kiyota Hiroshi、Watanabe Akira
  • 雑誌名: Journal of Infection and Chemotherapy 巻: 28 ページ: 1353～1357
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2022.06.012
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Silicosis-related pleural effusion diagnosed using elemental analysis of the pleural fluid cell block: A case report (2022)
  • 著者名/発表者名: Okamoto Shouichi、Kobayashi Isao、Moriyama Hiroshi、Tanimura Mayuka、Kadoya Kotaro、Ienaga Hiroki、Kikuchi Toshiaki、Takahashi Kazuhisa
  • 雑誌名: Respiratory Medicine Case Reports 巻: 37 ページ: 101665～101665
  • DOI: 10.1016/j.rmcr.2022.101665
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Occupational Lung Disease Caused by Exposure to Polytetrafluoroethylene (2022)
  • 著者名/発表者名: Aoki Ami、Saito Akira、Shima Kenjiro、Kimura Yosuke、Asakawa Katsuaki、Ohashi Riuko、Umezu Hajime、Sakagami Takuro、Moriyama Hiroshi、Kikuchi Toshiaki
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 61 ページ: 3713～3717
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.9008-21
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical manifestations of hospitalized influenza patients without risk factors: A prospective multicenter cohort study in Japan via internet surveillance (2022)
  • 著者名/発表者名: Ishida T、Seki M、Oishi K、Tateda K、Fujita J、Kadota J、Kawana A、Izumikawa K、Kikuchi T、Ohmagari N、Yamada M、Maruyama T、Takazono T、Miki M、Miyazaki Y、Yamazaki Y、Kakeya H、Ogawa K、Nagai H、Watanabe A
  • 雑誌名: Journal of Infection and Chemotherapy 巻: 28 ページ: 853～858
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2022.02.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Two cases of dupilumab-associated eosinophilic pneumonia in asthma with eosinophilic chronic rhinosinusitis: IL-5-driven pathology? (2022)
  • 著者名/発表者名: Nishiyama Yuki、Koya Toshiyuki、Nagano Kei、Abe Seitaro、Kimura Yosuke、Shima Kenjiro、Toyama-Kosaka Mio、Hasegawa Takashi、Sasaki Takanobu、Shinbori Kaori、Ueki Shigeharu、Takamura Kaori、Kikuchi Toshiaki
  • 雑誌名: Allergology International 巻: 71 ページ: 548～551
  • DOI: 10.1016/j.alit.2022.03.005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Observational study of rebiopsy in EGFR-TKI-resistant patients with EGFR mutation-positive advanced NSCLC (2022)
  • 著者名/発表者名: Koyama Kenichi、Miura Satoru、Watanabe Satoshi、Shoji Satoshi、Koshio Jun、Hayashi Yoshiki、Ishikawa Daisuke、Sato Ko、Miyabayashi Takao、Okajima Masaaki、Ota Takeshi、Tanaka Tomohiro、Matsumoto Naoya、Kuriyama Hideyuki、Abe Tetsuya、Nozaki Koichiro、Ichikawa Kosuke、Kondo Rie、Tanaka Hiroshi、Kikuchi Toshiaki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 ページ: 6367
  • DOI: 10.1038/s41598-022-10288-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 感染症を正しく恐れるために 新型コロナウイルスを含めて (2022)
  • 著者名/発表者名: 菊地利明
  • 学会等名: 新潟大学健康講座塾
  • 招待講演
• [学会発表] EGFR遺伝子変異陽性未治療進行非小細胞肺癌に対するオシメルチニブとプラチナ併用療法の第2相試験（OPAL） (2022)
  • 著者名/発表者名: 高遼、齋藤良太、菅原俊一、東公一、守田亮、前門戸任、大泉聡史、高橋和久、各務博、磯部威、清家正博、菊地利明、岡本勇、森田智視、朝比奈肇、田中謙太郎、杉尾賢二、小林国彦
  • 学会等名: 第63回日本肺癌学会学術集会
• [学会発表] EGFR遺伝子変異陽性肺癌に対するアテゾリズマブ＋カルボプラチン＋パクリタキセル＋ベバシズマブ第II相試験 (2022)
  • 著者名/発表者名: 中村敦、渡部聡、古屋直樹、椎原淳、仲地一郎、田中寿志、中尾美香、湊浩一、清家正博、佐々木信一、木曽原朗、武内進、本田亮一、菊池創、各務博、吉村健一、菊地利明、小林国彦
  • 学会等名: 第63回日本肺癌学会学術集会
• [学会発表] 分子標的薬を安全に使用できたEGFR遺伝子変異陽性肺癌合併妊娠の一例 (2022)
  • 著者名/発表者名: 大坪亜矢、菊地利明、小屋俊之、渡部聡、大嶋康義、青木信将、近藤利恵、穂苅諭、木村陽介、才田優、野嵜、田中知宏、島賢治郎、庄子聡、鈴木遼、後藤優佳
  • 学会等名: 第63回日本肺癌学会学術集会
• [学会発表] 高二酸化炭素血症患者に抗ミトコンドリア抗体陽性例が潜在している (2022)
  • 著者名/発表者名: 高橋敦宣、穂苅諭、永井明日香、鈴木涼子、大嶋康義、島賢治郎、青木信将、渡部聡、小屋俊之、菊地利明
  • 学会等名: 第32回日本呼吸ケア・リハビリテーション学会学術集会
• [学会発表] 診断に苦慮した血管内リンパ腫によるplatypnea-orthodeoxia syndromeの一例 (2022)
  • 著者名/発表者名: 高橋祐樹、木村陽介、才田優、穂苅諭、青木信将、大嶋康義、渡部聡、小屋俊之、菊地利明、酒井亮平、土田裕子、徳武 孝允、滝澤淳、谷優佑、髙嶋沙織里、梅津哉
  • 学会等名: 第89回呼吸器合同北陸地方会
• [学会発表] 骨髄異形成症候群を伴い両肺浸潤影による呼吸不全で致命的な経過をとったVEXAS症候群の一例 (2022)
  • 著者名/発表者名: 宮加谷昌紀、穂苅諭、佐藤和茂、柴田怜、木村陽介、島賢治郎、青木信将、大嶋康義、渡部聡、小屋俊之、菊地利明、川上絢子、増子正義
  • 学会等名: 第89回呼吸器合同北陸地方会
• [学会発表] チゲサイクリン、ミノサイクリンが有効であったClostridioides difficile による股関節炎の1例 (2022)
  • 著者名/発表者名: 佐藤和茂、山岸郁美、袴田真理子、番場祐基、尾方英至、柴田怜、張仁美、佐藤瑞穂、青木信将、茂呂寛、小屋俊之、菊地利明
  • 学会等名: 第71回日本感染症学会東日本地方会学術集会・第69回日本化学療法学会東日本支部総会合同学会
• [学会発表] 肺アスペルギルス症診断における血清アスペルギルスIgG抗体の有用性 (2022)
  • 著者名/発表者名: 番場祐基、山岸郁美、佐藤和茂、袴田真理子、尾方英至、柴田怜、張仁美、佐藤瑞穂、青木信将、茂呂寛、小屋俊之、菊地利明
  • 学会等名: 第71回日本感染症学会東日本地方会学術集会・第69回日本化学療法学会東日本支部総会合同学会
• [学会発表] 敗血症性ショックを来したEdwardsiella tardaによる膿胸の1例 (2022)
  • 著者名/発表者名: 袴田真理子、坪川史人、永井明日香、大坪亜矢、柴田怜、木村陽介、小泉健、青木信将、菊地利明、木村成宏
  • 学会等名: 第151回日本内科学会信越地方会
• [学会発表] 我が国の慢性閉塞性肺疾患の診断率は向上しているのか？ (2022)
  • 著者名/発表者名: 穂苅諭、大嶋康義、菊地利明
  • 学会等名: 第115回呼吸生理フォーラム・第95回閉塞性肺疾患研究会
• [学会発表] 結核ガイドラインの進捗報告 (2022)
  • 著者名/発表者名: 菊地利明
  • 学会等名: 第97回日本結核・非結核性抗酸菌症学会学術講演会
  • 招待講演
• [学会発表] A Phase II Study of Osimertinib in Combination with Platinum + Pemetrexed in Patients with EGFR-Mutated Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: The OPAL Study (NEJ032C/LOGIK1801). (2022)
  • 著者名/発表者名: Naoki Furuya, Watanabe S, Nakamura A, Yamaguchi Y, Nakachi I, Taima K, Isobe T, Minato K, Seike M, Sasaki S, Kisohara A, Takeuchi S, Honda R, Takamura K, Kagamu H, Yoshimura K, Kikuchi T, Kobayashi K
  • 学会等名: 2022 ASCO Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] NEJ043: A phase 2 study of atezolizumab (atezo) + bevacizumab (bev) + carboplatin (carbo) + paclitaxel (pac) for previously treated patients with NSCLC harboring EGFR mutations (EGFRm). (2022)
  • 著者名/発表者名: Naoki Furuya, Watanabe S, Nakamura A, Yamaguchi Y, Nakachi I, Taima K, Isobe T, Minato K, Seike M, Sasaki S, Kisohara A, Takeuchi S, Honda R, Takamura K, Kagamu H, Yoshimura K, Kikuchi T, Kobayashi K
  • 学会等名: 2022 ASCO Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 肺胞低換気を契機に診断された球脊髄性筋萎縮症の1例 (2022)
  • 著者名/発表者名: 藁谷友、穂苅諭、高橋敦宣、島賢治郎、大嶋康義、菊地利明、渡邉緑、徳武孝允、小野寺理、寺田正樹
  • 学会等名: 第150回日本内科学会信越地方会
• [学会発表] 肺紡錘細胞癌にペムブロリズマブ単剤療法が著効した一例 (2022)
  • 著者名/発表者名: 村松夏季、庄子聡、才田優、穂苅諭、木村陽介、青木信将 大嶋康義、渡部 聡、小屋俊之、菊地利明
  • 学会等名: 第88回呼吸器合同北陸地方会
• [学会発表] 胸腔鏡で診断しえた関節リウマチによるコレステロール胸膜炎の1例 (2022)
  • 著者名/発表者名: 鈴木明日美、青木亜美、高橋敦宣、村井裕衣、佐藤和茂、久代航平、柳村尚寛、野嵜幸一郎、島 賢治郎、田中知宏、才田 優、穂苅諭、青木信将、大嶋康義、小屋俊之、菊地利明、林正周、阿部徹哉
  • 学会等名: 第88回呼吸器合同北陸地方会
• [学会発表] 気管支鏡検査に伴う微生物の検出状況 (2022)
  • 著者名/発表者名: 山岸郁美、永野啓、佐藤和茂、宇井雅博、番場祐基、柴田怜、大矢仁美、小泉健、青木信将、佐藤瑞穂、茂呂寛、菊地利明
  • 学会等名: 第62回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] オシメルチニブにより肺血栓塞栓症を発症したが，抗凝固療法の併用で治療を継続出来た非小細胞肺癌の一例 (2022)
  • 著者名/発表者名: 花澤佑昌、庄子聡、後藤優佳、久代航平、大坪亜矢、野嵜幸一郎、田中知宏、才田優、近藤利恵、木村陽介、青木信将、大嶋康義、渡部聡、小屋俊之、菊地利明
  • 学会等名: 第62回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] 慢性的なテフロンTM曝露による異物肉芽腫性肺疾患の１例 (2022)
  • 著者名/発表者名: 早福はるか、青木亜美、齋藤暁、木村陽介、朝川勝明、坂上拓郎、森山寛史、菊地利明
  • 学会等名: 第62回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] 慢性II型呼吸不全に潜在する抗ミトコンドリア抗体陽性患者に関する検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 高橋敦宣、菊地利明、大嶋康義、穂苅諭、永井明日香、鈴木涼子、渡部聡、小屋俊之、島賢治郎、青木信将
  • 学会等名: 第62回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] 未治療EGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺がんを対象としたオシメルチニブ治療の検討：多施設共同前向き観察研究 (2022)
  • 著者名/発表者名: 渡部聡、山田忠明、吉村彰紘、福田滉仁、大熊裕介、西岡直哉、竹田隆之、千原佑介、竹本真之輔、原田大司、平沼修、白井由紀奈、西山明宏、矢野聖二、後藤康洋、塩津伸介、國政啓、釼持広知、高橋利明、菊地利明、髙山浩一
  • 学会等名: 第62回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] 一次治療としてオシメルチニブを使用したEGFR遺伝子変異陽性扁平上皮肺癌の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 後藤優佳、大坪亜矢、久代航平、庄子聡、田中知宏、野嵜幸一郎、才田優、近藤利恵、島賢治郎、木村陽介、青木信将、大嶋康義、渡部聡、小屋俊之、菊地利明
  • 学会等名: 第62回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] Dupilumab導入によるうつ症状への影響 (2022)
  • 著者名/発表者名: 奈良本駿、小屋俊之、酒井菜摘、坪川史人、田中健太郎、筒井 裕一、木村陽介、島賢治郎、青木亜美、林正周、長谷川隆志、新堀香織、佐々木崇暢、堀井新、菊地利明
  • 学会等名: 第62回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] 気管支拡張症の病態と治療 (2022)
  • 著者名/発表者名: 菊地利明
  • 学会等名: 第119回日本内科学会講演会
  • 招待講演
• [図書] 診療ガイドライン UP-TO-DATE 2022-2023 (2022)
  • 著者名/発表者名: 茂呂寛，菊地利明
  • 総ページ数: 1065
  • 出版者: メディカルレビュー社
  • ISBN: 978-4-7792-2580-2
• [図書] 内科学第12版 (2022)
  • 著者名/発表者名: 菊地利明
  • 総ページ数: 484
  • 出版者: 朝倉書店
  • ISBN: 978-4-254-32280-4
• [備考] 新潟大学大学院医歯学総合研究科 呼吸器・感染症内科学分野
  • URL: https://www.med.niigata-u.ac.jp/resp/welcome.html