内在性アルブミンをホウ素キャリアに利用した次世代BNCTの構築

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21H02066
• 配分区分: 補助金
• 研究機関: 東京工業大学
• 研究代表者: 中村 浩之 東京工業大学, 科学技術創成研究院, 教授 (30274434)
• 研究分担者: 岡田 智 東京工業大学, 科学技術創成研究院, 准教授 (70785229) ; 盛田 大輝 東京工業大学, 科学技術創成研究院, 助教 (80881929) ; 三浦 一輝 東京工業大学, 科学技術創成研究院, 助教 (70825330)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2025-03-31
• キーワード: 中性子捕捉療法 / ホウ素 / アルブミン / がん治療

研究実績の概要

低侵襲がん治療法として注目されているホウ素中性子捕捉療法(BNCT)では、現在ホウ素薬剤 BPAを用いた頭頸部癌への治療が世界に先駆け我 が国で承認され、保険治療が行われている。しかし、BPAが集積しないがんも多いことから適応外となる症例も少なくない。本研究では、BPA非感受性がん患者に対する BNCT適応疾患拡大の実現を目的とした次世代BNCTの構築を目的とする。具体的には、内在性血中アルブミンをホウ素キャリアとした次世代BNCT薬剤の腫瘍デリバリーシステムを構築し、根治を目指した低侵襲型ホウ素デリバリーがん治療システムを確立する。ホウ素薬剤にアルブミン結合リガンドを組み込 むことで、注射により患者の血液に含まれる内在性アルブミンに血中で結合させる。内在性アルブミンをホウ素キャリアに利用することで、腫瘍に持続的に集積するホウ素デリバリーシステムを開発する。令和３年度は、これまで報告されている様々な官能基がアルブミンリガンドを参考にして、(A) アルブミンリガンド、(B) ホウ素12原子からな る毒性の低い2価の陰イオン性ホウ素クラスターであるcloso-dodecaborateをホウ素(10B)源としてこれから誘導されるアミン 、そして (C) アルブミンリガンド、の3つの官能基を自由自在に導入できる分子としてグルタミン酸骨格を基軸としたプラットホーム分子を設計しその合成に成功した。さらに、ヒト血清アルブミン(HSA)に対して高い親和性を有するリガンドを検討し、プラットホーム分子への導入に成功した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

新型コロナウイルス感染症による影響により、実験が途中で中止せざるを得なくなったが、その後実験を再開し、計画通り順調に進んでいる。

今後の研究の推進方策

令和3年度に見出した、ヒト血清アルブミン(HSA)に対して高い親和性を有するアルブミンリガントに対し、HSA との親和性を マルチモード蛍光偏向プレートリーダーにより測定することで、これらのアルブミンリガンドのHSA親和力に対するcloso-dodecab orateの影響 を明らかにする。さらに、プラットホーム分子にこれらのアルブミンリガンドを導入したのち、さまざまながん親和性リガンド分子の導入を検討する。がん親和性リガンドとして、がん細胞のターゲティングに広く用いられるプテロイル基、cRGDペプチドを用いる。プラットホーム分子にアルブミンリガンド、がん親和性リガンドを導入したのち、腫瘍移植マウスを用いて、体内動態ならびに腫瘍集積性の時間変化をICP-OESを用いたホウ素濃度測定により明らかにするとともに、京都大学複合原子力科学研究所の共同利用により、熱中性子照射を行い、BNCT抗腫瘍効果を検証する。

研究成果

• [国際共同研究] Sri Guru Granth Sahib World University/Jawaharlal Nehru University/Punjabi University(インド)
  • 国名: インド
  • 外国機関名: Sri Guru Granth Sahib World University/Jawaharlal Nehru University/Punjabi University
• [国際共同研究] Incheon National University(韓国)
  • 国名: 韓国
  • 外国機関名: Incheon National University
• [雑誌論文] Fluorescent boron carbide quantum dots synthesized with a low-temperature solvothermal approach for boron neutron capture therapy (2021)
  • 著者名/発表者名: Singh Paviter、Kaur Manjot、Singh Kulwinder、Meena Ramovatar、Kumar Manjeet、Yun Ju-Hyung、Thakur Anup、Nakagawa Fumiko、Suzuki Minoru、Nakamura Hiroyuki、Kumar Akshay
  • 雑誌名: Physica E: Low-dimensional Systems and Nanostructures 巻: 132 ページ: 114766～114766
  • DOI: 10.1016/j.physe.2021.114766
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Suppression of Tumor Growth in a Rabbit Hepatic Cancer Model by Boron Neutron Capture Therapy With Liposomal Boron Delivery Systems (2021)
  • 著者名/発表者名: YANAGIE H., YANAGAWA M., MORISHITA Y., SHINOHARA A., DEWI N., NONAKA Y., FURUYA Y., MIZUMACHI R., MURATA Y., NAKAMURA H., SUZUKI M., SAKURAI Y., TANAKA H., MASUNAGA S., ONO K., SUGIHARA T., NASHIMOTO M., YAMAUCHI H., ONO M., NAKAJIMA J., TAKAHASHI H.
  • 雑誌名: In Vivo 巻: 35 ページ: 3125～3135
  • DOI: 10.21873/invivo.12607
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Boron neutron capture therapy using dodecaborated albumin conjugates with maleimide is effective in a rat glioma model (2021)
  • 著者名/発表者名: Kashiwagi Hideki、Kawabata Shinji、Yoshimura Kohei、Fukuo Yusuke、Kanemitsu Takuya、Takeuchi Koji、Hiramatsu Ryo、Nishimura Kai、Kawai Kazuki、Takata Takushi、Tanaka Hiroki、Watanabe Tsubasa、Suzuki Minoru、Miyatake Shin-Ichi、Nakamura Hiroyuki、Wanibuchi Masahiko
  • 雑誌名: Investigational New Drugs 巻: 40 ページ: 255～264
  • DOI: 10.1007/s10637-021-01201-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 中性子捕捉療法のための、アルブミンリガンドを基軸としたホウ素キャリアの開発 (2022)
  • 著者名/発表者名: 西村開、盛田大輝、岡田智、三浦一輝、柏木秀基、福尾祐介、松本孔貴、高田卓志、鈴木実、中井啓、川端信司、中村浩之
  • 学会等名: 日本薬学会142春季年会
• [学会発表] 中性子捕捉療法：承認までの軌跡と今後の展望 (2021)
  • 著者名/発表者名: 中村浩之
  • 学会等名: 第17回フッ素相模セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] 中性子捕捉療法のためのアルブミンをプラットホームとした低分子ホウ素薬剤PBC-IPの開発 (2021)
  • 著者名/発表者名: 西村開、盛田大輝、岡田智、小川原巧、柏木秀基、福尾祐介、松本孔貴、高田卓志、鈴木実、中井啓、川端信司、中村浩之
  • 学会等名: 第17回日本中性子捕捉療法学会
• [学会発表] 低分子ホウ素薬剤PBC-IPの細胞選択性評価 (2021)
  • 著者名/発表者名: 中村浩之、西村開、盛田大輝、岡田智、磯山翔、玉城尚美、旦慎吾
  • 学会等名: 第17回日本中性子捕捉療法学会
• [学会発表] Boron Neutron Capture Therapy: A New Modality of Radiation Therapy (2021)
  • 著者名/発表者名: H. Nakamura, M. Tsushima, M. Matsumura, S. Sato
  • 学会等名: XI International Conference on Chemistry for Young Scientists
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Development of an albumin-based boron delivery system for neutron capture therapy (2021)
  • 著者名/発表者名: Kai Nishimura, Taiki Morita, Satoshi Okada, Takumi Ogawara, Takushi Takata, Minoru Suzuki, Hiroyuki Nakamura
  • 学会等名: The 19th International Congress on Neutron Capture Therapy
  • 国際学会
• [学会発表] Development of an albumin-based boron delivery system for neutron capture therapy (2021)
  • 著者名/発表者名: Kai Nishimura, Taiki Morita, Satoshi Okada, Takumi Ogawara, Takushi Takata, Minoru Suzuki, Hiroyuki Nakamura
  • 学会等名: The 13th AFMC International Medicinal Chemistry Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] Development of PBC-IP as a Novel Boron Agent: Unexpectedly High BNCT Effect on Rat Brain Tumor (2021)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Nakamura
  • 学会等名: The 3rd Taiwan-Japan Neutron Capture Therapy Academic Communication of Elite
  • 国際学会
• [学会発表] 中性子捕捉療法：承認までの軌跡と今後の展望 (2021)
  • 著者名/発表者名: 中村浩之
  • 学会等名: 第19回同位体科学研究会
  • 招待講演
• [産業財産権] 新規ホウ素薬剤 (2021)
  • 発明者名: 中村浩之、盛田大輝、西村開、岡田智、川端信司、鰐渕昌彦、ほか
  • 権利者名: 中村浩之、盛田大輝、西村開、岡田智、川端信司、鰐渕昌彦、ほか
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2021-96432