| 研究課題/領域番号 |
21H02622
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
堀 由起子 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 准教授 (80610683)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| キーワード | 脳神経疾患 / 神経科学 |
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| 研究実績の概要 |
アルツハイマー病（AD）の特徴的な病理学的所見は、それぞれAβとタウから構成される2種類のアミロイド蓄積である。これらのアミロイドの形成と蓄積がAD発症の原因であると考えられていることから、Aβおよびタウの凝集抑制あるいはそのクリアランス促進がADの根本的治療に繋がると考えられている。そこでAD治療を目指して、これまでにアミロイドに対して光酸素化触媒と光刺激による人工的な酸素原子付加を検討してきたところ、酸素化AβはAβ凝集阻害能をもち、脳内においてはクリアランスされやすい可能性を見出した。本研究ではその可能性の検証とメカニズムを明らかにすることを目的としている。
ADのもう一つの特徴であるタウに着目し、タウの光酸素化の可否と、その効果の検証を行っている。昨年度までに、細胞内に蓄積するタウを標的とするために細胞膜透過性を有する新しい光酸素化触媒を開発し、非侵襲的なin vivoタウ光酸素化に成功し、また酸素化によって脳内タウ蓄積を減少できることを見出していた。そこで、その効果を生化学的および免疫組織学的にさらに詳細に検討することとした。これまで免疫組織学的に解析していたタウ蓄積除去効果について、生化学的手法を用いても光酸素化によって不溶化した脳内タウ量が減少することを明らかにし、光酸素化によるタウクリアランス亢進効果を複数の解析結果から明らかにすることができた。また、活性化ミクログリアの減少、海馬CA3領域における神経細胞数の上昇など、タウ蓄積に付随する病理についても、光酸素化によって改善することを明らかにした。さらに培養細胞を用いた検討結果から、光酸素化によるクリアランス亢進メカニズムとしてオートファジーの関与を示すデータを得つつある。今後さらに詳細な解析を行いたい。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
酸素化Aβの分解亢進に加え、タウにおいても酸素化でクリアランス亢進が観察され、酸素化の効果に汎用性があることが示された。さらにそのクリアランス亢進によって、タウ病理に付随した様々な病理をも改善できることもわかり、神経変性疾患に対する有効な治療法となる可能性が示唆されている。またクリアランスメカニズムを考察する上でも良い基盤となるデータが得られており、順調に進展していると考えている。
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| 今後の研究の推進方策 |
酸素化によるタウクリアランス亢進メカニズムを検証するために、オートファジーに着目した検討を続ける。オートファジーによるクリアランス亢進のメカニズムについても検討を行いたい。さらに、酸素化によって脳内でどの細胞がどのように応答しているかという生体内応答を網羅的に明らかにするために、RNAseq解析にも着手したい。
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