| 研究課題/領域番号 |
21H02677
|
|---|
| 配分区分 | 補助金 |
|---|
| 研究機関 | 筑波大学 |
|---|
研究代表者 |
山城 義人 筑波大学, 生存ダイナミクス研究センター, 准教授 (70751923)
|
|---|
| 研究分担者 |
山本 希美子 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 准教授 (00323618)
長山 和亮 茨城大学, 理工学研究科(工学野), 教授 (10359763)
久保田 義顕 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (50348687)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2025-03-31
|
| キーワード | 血管狭窄 / 内皮間葉転換（EndMT) / 血管リモデリング |
|---|
| 研究実績の概要 |
高血圧、動脈硬化症、血管狭窄症、大動脈瘤といった血管病態の罹患者数は年々増加傾向にあるが、各疾患の分子病態に基づいた、効果的な治療法の開発には至っていない。血管壁は様々なメカニカルストレス（血圧や血流による血行力学応力）に晒されながら、血管壁の恒常性を維持しており、その制御機構の破綻が血管病態発生の根本原因ではないかと注目されている。本研究は、血管病態発生に起因する根本原理を、メカニカルストレス応答制御の視点から明らかにし、血管壁の恒常性維持と病態形成のメカニズムを理解する。そのため、メカニカルストレス応答を担う細胞外マトリクスThrombospondin-1 (Thbs1)を介した転写調節因子Yes-associated protein（YAP）の制御機構に着眼し、3つ（圧負荷、狭窄、動脈瘤）の血管障害マウスモデルを用いて病態形成の分子メカニズムを、組織-細胞-分子レベルで明らかにする。
本年度は、研究計画(2)に該当する、血管狭窄の分子メカニズムについて重点的に解析を行った。レポーターマウスを用いた内皮細胞の系譜解析において、頸動脈狭窄時の新生内膜が内皮細胞の間葉転換（EndMT）に起因することを明らかにした。また、一般的に白血球マーカーとして知られるCD45が一過性に内皮細胞に発現する事を見出した。このCD45陽性のEndMTは、細胞間接着を維持したまま進行する、部分的な内皮間葉転換（Partial EndMT)であることを明らかにした。さらに、CD45陽性のEndMTは、低酸素によって誘導されることも明らかにしており、内皮細胞特異的にHif1aを欠損させると、新生内膜形成を抑制できる事を明らかにしている。
|
| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
内皮細胞の系譜解析により、頸動脈狭窄後の新生内膜が内皮細胞に由来することを明らかにした。CD45誘導の条件（低酸素）や、関連分子を同定し、論文を投稿している。また継続の課題として、低酸素によって誘導される転写因子や細胞外マトリクスの網羅的な同定を試みており、EndMTを制御する新しい分子機構を明らかにする予定である。
|
| 今後の研究の推進方策 |
研究計画は順調に進んでおり、論文投稿や派生した複数のプロジェクトを進行している。低酸素によって誘導される転写因子や遺伝子などの網羅的な探索と共に、部分的なEndMTの分子メカニズム解明を試みる。また、研究計画(1)の血管圧負荷における、Thbs1-YAPの標的分子同定にも注力し、論文投稿の準備を進める。
|
