タウ病理の脳内進展過程を標的とした認知症の層別化・個別化治療に向けた基盤的研究

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21H02828
• 配分区分: 補助金
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 武田 朱公 大阪大学, 大学院医学系研究科, 寄附講座准教授 (50784708)
• 研究分担者: 中神 啓徳 大阪大学, 大学院医学系研究科, 寄附講座教授 (20325369)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2025-03-31
• キーワード: 認知症 / タウ / アルツハイマー病

研究実績の概要

超高齢化社会を迎え認知症の急増に対する対応は喫緊の課題となっている。認知症の原因で最も多いのがアルツハイマー病であるが、根本的な治療法は未だ確立されていない。アルツハイマー病の脳内には神経原線維変化（タウ凝集体）と呼ばれる病理所見が出現し、その脳内での広がりが認知症の重症度と相関する。申請者らはこれまでに、タウ病理が脳内を進展する過程において重要な役割を果たす特殊な病的タウを同定し（Takeda et al. Nature Communications 2015、Takeda et al. Annals of Neurology 2016）、その生化学的特徴や臨床的意義について研究を進めてきた（Takeda. Frontiers in Neuroscience 2019、Takeda. Neuroscience Research 2019）。本課題に先行する研究（科研費若手A：H29～R2年度）では、病的タウが神経細胞間を移動する過程（タウ伝播）に着目し、その分子機構の解明と修飾因子の同定を行ってきた。この中で、病態の進行過程におけるタウの翻訳後修飾の重要性を明らかにし、治療法やバイオマーカー開発の標的となる新規リン酸化部位や生物学的パスウエイを同定した（Takeda et al. American Journal of Pathology 2017、Wesseling, Takeda et al. Cell 2020）。本課題ではこれらの成果を基にして、タウ翻訳後修飾が病理の進展（タウ伝播）に与える影響をより詳細に解明するとともに、タウ伝播を標的とした免疫療法の開発や、タウ翻訳後修飾に着目した患者層別化バイオマーカー開発のための基盤的研究を行うことを目的としている。
2023年度には認知症リスク因子がタウの翻訳後修飾に与える影響に関し、リン酸化パターンの変化を網羅的に解析した結果を論文発表することが出来た。また、中枢神経系治療薬がタウ凝集過程に与える影響をスクリーニングした研究成果を論文発表した。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

研究成果に関する2報の英語原著論文を発表することができ、当初の計画以上に進展していると判断した。

今後の研究の推進方策

概ね計画通りに進展しているため、引き続き研究計画に沿って進める。

研究成果

• [雑誌論文] 老化と認知症 (2024)
  • 著者名/発表者名: 武田 朱公
  • 雑誌名: 日本臨牀 巻: 82 ページ: 34-39
• [雑誌論文] RGMa collapses the neuronal actin barrier against disease-implicated protein and exacerbates ALS (2023)
  • 著者名/発表者名: Mikito Shimizu,Naoyuki Shiraishi,Satoru Tada,Tsutomu Sasaki,Goichi Beck,Seiichi Nagano,Makoto Kinoshita,Hisae Sumi,Tomoyuki Sugimoto,Yoko Ishida,Toru Koda,Teruyuki Ishikura,Yasuko Sugiyama,Keigo Kihara,Minami Kanakura,Tsuneo Nakajima,Shuko Takeda,,Hideki Mochizuki
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 9 ページ: -
  • DOI: 10.1126/sciadv.adg3193
  • 査読あり
• [雑誌論文] High-fat diet-induced diabetic conditions exacerbate cognitive impairment in a mouse model of Alzheimer’s disease via a specific tau phosphorylation pattern (2023)
  • 著者名/発表者名: Yuki Ito,Shuko Takeda,Tsuneo Nakajima,Akane Oyama,Hikari Takeshita,Kunihiro Miki,Yoichi Takami,Yasushi Takeya,Munehisa Shimamura,Hiromi Rakugi,Ryuichi Morishita
  • 雑誌名: The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease 巻: - ページ: 138-148
  • DOI: 10.14283/jpad.2023.85
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antiepileptic drugs modulate Alzheimer-related tau aggregation in a neuronal activity-independent manner. (2023)
  • 著者名/発表者名: Yuki Ito,Shuko Takeda,Sayaka Moroi,Tsuneo Nakajima,Akane Oyama,Kunihiro Miki,Nanami Sugihara,Yoichi Takami,Yasushi Takeya,Munehisa Shimamura,Hiromi Rakugi,Ryuichi Morishita
  • 雑誌名: Dementia and Geriatric Cognitive Disorders 巻: 52 ページ: 108-116
  • DOI: 10.1159/000529915
  • 査読あり
• [雑誌論文] タウタンパク質に関する新知見がもたらす新たな治療戦略 (2023)
  • 著者名/発表者名: 武田 朱公
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 41 ページ: 68-74
• [学会発表] タウオパチーに対する疾患修飾薬開発へのアプローチ (2023)
  • 著者名/発表者名: 武田 朱公
  • 学会等名: 第42回日本認知症学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] タウオパチーの疾患修飾療法を目指したアプローチ (2023)
  • 著者名/発表者名: 武田 朱公
  • 学会等名: 第53回日本神経精神薬理学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] タウ伝播を標的としたアルツハイマー病ワクチンの開発 (2023)
  • 著者名/発表者名: 武田 朱公
  • 学会等名: 第13回日本脳血管・認知症学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Progression of Alzheimer’s disease, tau propagation, and its modifiable risk factors (2023)
  • 著者名/発表者名: Shuko Takeda
  • 学会等名: 第46回日本神経科学学会
  • 招待講演
• [学会発表] 認知症の分子病態に基づいたBiofluid biomarkerとDigital biomarkerの開発とその統合 (2023)
  • 著者名/発表者名: 武田 朱公
  • 学会等名: 第36回老年期認知症研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 糖尿病とアルツハイマー病を繋ぐ分子病態 (2023)
  • 著者名/発表者名: 武田 朱公
  • 学会等名: 第65回日本老年医学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 早期認知症を層別化するDigital biomarkerとBiofluid biomarkerの開発と臨床応用 (2023)
  • 著者名/発表者名: 武田 朱公
  • 学会等名: 第17回筑後認知症研究会
  • 招待講演
• [学会発表] アルツハイマー病のBiological subtypeとバイオマーカーから考える認知症の臨床的多様性 (2023)
  • 著者名/発表者名: 武田 朱公
  • 学会等名: 山口県脳神経プライマリーケア勉強会
  • 招待講演
• [備考]
  • URL: http://www.cgt.med.osaka-u.ac.jp/cont/norm04_l_4.html#2024006