神経同期活動を軸にした統合失調症の橋渡し研究：病態解明と新規治療法開発にむけて

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21H02851
• 配分区分: 補助金
• 研究機関: 宮崎大学
• 研究代表者: 平野 羊嗣 宮崎大学, 医学部, 准教授 (90567497)
• 研究分担者: 小池 進介 東京大学, 大学院総合文化研究科, 准教授 (10633167) ; 那波 宏之 和歌山県立医科大学, 薬学部, 教授 (50183083) [辞退] ; 鴻池 菜保 京都大学, ヒト行動進化研究センター・白眉センター, 特定准教授 (80645169) ; 三輪 秀樹 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所・精神薬理研究部, 室長 (80468488)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2025-03-31
• キーワード: 統合失調症 / ガンマオシレーション / E/Iバランス / トランスレーショナルリサーチ / バイオマーカー

研究実績の概要

未だに原因不明で重篤な症状を呈する統合失調症は、個人的・社会的な損失が甚大で、既存のドパミン仮説を超えた信頼性の高い病態マーカーの同定とそれを応用した革新的治療法の開発が望まれる。本研究では、興奮性（E）と抑制性神経（I）のバランス障害を背景とした、統合失調症の新たな病態マーカーとして注目されているガンマオシレーションを軸に、基礎研究と臨床研究の双方向のトランスレーショナルリサーチを行うことで、E/Iバランス異常に基づいた統合失調症の神経生理基盤と病態マーカーを同定し、最終的には、治療抵抗性患者群からE/Iバランス障害型統合失調症を同定し、新規治療法開発を目指す。2021年度はCOVID-19感染拡大による多大な影響を受けた為、各々の実験系で遅延が生じたが、各施設の指針に従いながら、各実験の立ち上げ、パイロットデータの収集を行うことができた。各自の実績は以下の通り。
＜臨床研究：脳波・脳磁図（平野・田村）＞聴覚野のガンマオシレーションを強烈に誘発する様々な音刺激を作成し、統合失調症の頑健な病態マーカー候補のパイロットデータを取得・解析し、その結果を国際学会や国際専門誌に発表した。
＜臨床研究：fMRI-EEG同時測定（平野・田村・小池）＞fMRI-EEG同時測定により、ガンマオシレーションの挙動と一致するBOLD信号の変化部位とfluctuationの変化を検索した。
＜基礎研究：モデル動物（鴻池・三輪）＞ケタミン投与モデルマーモセット（鴻池）ならびに、PV-GAD67cKOマウス（三輪）を用いてガンマオシレーションを計測し、パイロットデータを取得し、解析を行い、その結果を国際学会や国際専門誌に発表した。
＜新規治療研究：ニューロフィードバック（平野・田村・光藤）＞健常者と統合失調症者における音声弁別や情動制御時のガンマオシレーションの挙動を調べ、その結果を学会や専門誌に発表した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

COVID-19の感染拡大の影響で遅延していた、臨床研究の各データ収集の準備、多施設連携、脳波・脳磁図研究ならびにfMRI-脳波研究の立ち上げ、被験者リクルート・予備データ収集を再開し、順調に共同研究を運営することができた。2021年度は、多数の英語論文が国際英文誌に受理されており（平野：9本、鴻池：3本、三輪：4本）、国内外の精神科や神経科学系の基幹学会でも発表することもできた。基礎研究と臨床研究のトランスレーションも進んでおり、十分に成果が出せたと考える。

今後の研究の推進方策

今後は、臨床研究（主に脳波とfMRI-EEG同時測定）と基礎研究（モデル動物の電気生理学的研究）を同時に推し進める。特に脳波研究では、統合失調症の頑健な病態マーカー候補（chirp ASSR）のパイロットデータの取得とその解析に注力し、それをモデル動物を用いた基礎研究に応用するための検証作業を進めていく。fMRI-EEG同時測定研究では、統合失調症のガンマオシレーション異常の成り立ちを、ネットワークレベルで調べ検証していく。ニューロフィードバック研究では、引き続き、健常者と統合失調症者における音声弁別や情動制御時のガンマオシレーションの挙動を調べ、被験者にフィードバック可能な脳機能指標を同定していく。

研究成果

• [国際共同研究] Harvard Medical School/UCFS/Children's Hospital of Philadelphia(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Harvard Medical School/UCFS/Children's Hospital of Philadelphia
  • 他の機関数: 2
• [国際共同研究] University of Toronto/McGill University/University of Ottawa(カナダ)
  • 国名: カナダ
  • 外国機関名: University of Toronto/McGill University/University of Ottawa
• [国際共同研究] UNSW Sydney(オーストラリア)
  • 国名: オーストラリア
  • 外国機関名: UNSW Sydney
• [国際共同研究] National Taiwan University Hospital(中国)
  • 国名: 中国
  • 外国機関名: National Taiwan University Hospital
• [国際共同研究] Seoul National University(韓国)
  • 国名: 韓国
  • 外国機関名: Seoul National University
• [雑誌論文] Trends in big data analyses by multicenter collaborative translational research in psychiatry (2022)
  • 著者名/発表者名: Onitsuka Toshiaki、Hirano Yoji、Nemoto Kiyotaka、Hashimoto Naoki、Kushima Itaru、Koshiyama Daisuke、Koeda Michihiko、Takahashi Tsutomu、Noda Yoshihiro、Matsumoto Junya、Miura Kenichiro、Nakazawa Takanobu、Hikida Takatoshi、Kasai Kiyoto、Ozaki Norio、Hashimoto Ryota
  • 雑誌名: Psychiatry and Clinical Neurosciences 巻: 76 ページ: 1～14
  • DOI: 10.1111/pcn.13311
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cerebral cortical processing time is elongated in human brain evolution (2022)
  • 著者名/発表者名: Itoh Kosuke、Konoike Naho、Nejime Masafumi、Iwaoki Haruhiko、Igarashi Hironaka、Hirata Satoshi、Nakamura Katsuki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 ページ: 1103
  • DOI: 10.1038/s41598-022-05053-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Targeting Neurons with Functional Oxytocin Receptors: A Novel Set of Simple Knock-In Mouse Lines for Oxytocin Receptor Visualization and Manipulation (2022)
  • 著者名/発表者名: Inoue Yukiko U、Miwa Hideki、Hori Kei、Kaneko Ryosuke、Morimoto Yuki、Koike Eriko、Asami Junko、Kamijo Satoshi、Yamada Mitsuhiko、Hoshino Mikio、Inoue Takayoshi
  • 雑誌名: eNeuro 巻: 9 ページ: ENEURO.0423
  • DOI: 10.1523/eneuro.0423-21.2022
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Recent Advances and Future Directions in Brain MR Imaging Studies in Schizophrenia: Toward Elucidating Brain Pathology and Developing Clinical Tools (2022)
  • 著者名/発表者名: Shinsuke Koike, Akiko Uematsu, Daiki Sasabayashi, Norihide Maikusa, Tsutomu Takahashi, Kazutaka Ohi, Shinichiro Nakajima, Yoshihiro Noda, Yoji Hirano
  • 雑誌名: Magnetic Resonance in Medical Sciences 巻: 21 ページ: 539-552
  • DOI: 10.2463/mrms.rev.2021-0050
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Oscillatory brain network changes after transcranial magnetic stimulation treatment in patients with major depressive disorder (2022)
  • 著者名/発表者名: Mitoma Ryo、Tamura Shunsuke、Tateishi Hiroshi、Mitsudo Takako、Tanabe Ichiro、Monji Akira、Hirano Yoji
  • 雑誌名: Journal of Affective Disorders Reports 巻: 7 ページ: 100277～100277
  • DOI: 10.1016/j.jadr.2021.100277
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Current findings and perspectives on aberrant neural oscillations in schizophrenia (2021)
  • 著者名/発表者名: Hirano Yoji、Uhlhaas Peter J.
  • 雑誌名: Psychiatry and Clinical Neurosciences 巻: 75 ページ: 358～368
  • DOI: 10.1111/pcn.13300
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Eye Movement Abnormalities in Major Depressive Disorder (2021)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Junichi、Hirano Yoji、Miura Kenichiro、Morita Kentaro、Fujimoto Michiko、Yamamori Hidenaga、Yasuda Yuka、Kudo Noriko、Shishido Emiko、Okazaki Kosuke、Shiino Tomoko、Nakao Tomohiro、Kasai Kiyoto、Hashimoto Ryota、Onitsuka Toshiaki
  • 雑誌名: Frontiers in Psychiatry 巻: 12 ページ: 673443
  • DOI: 10.3389/fpsyt.2021.673443
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Recent findings on neurofeedback training for auditory hallucinations in schizophrenia (2021)
  • 著者名/発表者名: Hirano Yoji、Tamura Shunsuke
  • 雑誌名: Current Opinion in Psychiatry 巻: 34 ページ: 245～252
  • DOI: 10.1097/yco.0000000000000693
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Recent updates of eye movement abnormalities in patients with schizophrenia: A scoping review (2021)
  • 著者名/発表者名: Wolf Alexandra、Ueda Kazuo、Hirano Yoji
  • 雑誌名: Psychiatry and Clinical Neurosciences 巻: 75 ページ: 82～100
  • DOI: 10.1111/pcn.13188
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Effects of age and sex on eye movement characteristics (2021)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Junichi、Miura Kenichiro、Morita Kentaro、Fujimoto Michiko、Miyata Seiko、Okazaki Kosuke、Matsumoto Junya、Hasegawa Naomi、Hirano Yoji、Yamamori Hidenaga、Yasuda Yuka、Makinodan Manabu、Kasai Kiyoto、Ozaki Norio、Onitsuka Toshiaki、Hashimoto Ryota
  • 雑誌名: Neuropsychopharmacology Reports 巻: 41 ページ: 152～158
  • DOI: 10.1002/npr2.12163
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lower Hippocampal Volume in Patients with Schizophrenia and Bipolar Disorder: A Quantitative MRI Study (2021)
  • 著者名/発表者名: Sato Jinya、Hirano Yoji、Hirakawa Noriaki、Takahashi Junichi、Oribe Naoya、Kuga Hironori、Nakamura Itta、Hirano Shogo、Ueno Takefumi、Togao Osamu、Hiwatashi Akio、Nakao Tomohiro、Onitsuka Toshiaki
  • 雑誌名: Journal of Personalized Medicine 巻: 11 ページ: 121～121
  • DOI: 10.3390/jpm11020121
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Noninvasive scalp recording of the middle latency responses and cortical auditory evoked potentials in the alert common marmoset (2021)
  • 著者名/発表者名: Itoh Kosuke、Iwaoki Haruhiko、Konoike Naho、Igarashi Hironaka、Nakamura Katsuki
  • 雑誌名: Hearing Research 巻: 405 ページ: 108229～108229
  • DOI: 10.1016/j.heares.2021.108229
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Multimodal Functional Analysis Platform: 1. Ultrathin Fluorescence Endoscope Imaging System Enables Flexible Functional Brain Imaging (2021)
  • 著者名/発表者名: Osanai Makoto、Miwa Hideki、Tamura Atsushi、Kikuta Satomi、Iguchi Yoshio、Yanagawa Yuchio、Kobayashi Kazuto、Katayama Norihiro、Tanaka Tetsu、Mushiake Hajime
  • 雑誌名: Advances in Experimental Medicine and Biology 巻: - ページ: 471～479
  • DOI: 10.1007/978-981-15-8763-4_31
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] GAD67-mediated GABA Synthesis and Signaling Impinges on Directing Basket Cell Axonal Projections Toward Purkinje Cells in the Cerebellum (2021)
  • 著者名/発表者名: Miwa Hideki、Kobayashi Ken、Hirai Shinobu、Yamada Mitsuhiko、Watanabe Masahiko、Okado Haruo、Yanagawa Yuchio
  • 雑誌名: The Cerebellum 巻: 21 ページ: 905～919
  • DOI: 10.1007/s12311-021-01334-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High-sucrose diets contribute to brain angiopathy with impaired glucose uptake and psychosis-related higher brain dysfunctions in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Hirai Shinobu、Miwa Hideki、Tanaka Tomoko、et al
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 7 ページ: eabl6077
  • DOI: 10.1126/sciadv.abl6077
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 統合失調症におけるNMDA受容体とガンマオシレーション異常 (2021)
  • 著者名/発表者名: 平野羊嗣
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 277 ページ: 953-959
  • 査読あり
• [雑誌論文] 統合失調症患者に対する精神療法：九大精神科におけるメタ認知トレーニングの試み (2021)
  • 著者名/発表者名: 平野羊嗣
  • 雑誌名: 福岡行動医学雑誌 巻: 27 ページ: 25-29
  • 査読あり
• [雑誌論文] 統合失調症の神経活動異常と神経免疫異常 (2021)
  • 著者名/発表者名: 平野羊嗣, 加藤隆弘
  • 雑誌名: 生体の科学 巻: 72 ページ: 434-437
  • 査読あり
• [学会発表] Spontaneous and Evoked Neural Oscillation Abnormalities in Schizophrenia. (2021)
  • 著者名/発表者名: Hirano Y (Symposium Co-chair)
  • 学会等名: 9th European Conference on Schizophrenia Research
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Dynamic Neural Activity Changes After Transcranial Magnetic Stimulation Treatment in Patients with Major Depressive Disorder (2021)
  • 著者名/発表者名: Hirano Y, Mitoma R, Tamura S, Tateishi H, Monji A
  • 学会等名: The 2021 Society of Biological Psychiatry Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Increased Theta/Alpha Source Activity and Default Mode Network Connectivity in Schizophrenia During Eyes-Closed Rest (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakhnikian A, Oribe N, Hirano S, Hirano Y, Levin M, Spencer K
  • 学会等名: The 2021 Society of Biological Psychiatry Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Eye-Movement Abnormalities among Patients with Schizophrenia (2021)
  • 著者名/発表者名: Wolf A, Hirano Y
  • 学会等名: 43rd European Conference on Visual Perception
  • 国際学会
• [学会発表] Attention to Sound Stimuli Modulates Gamma Oscillation: Towards Neurofeedback Training (2021)
  • 著者名/発表者名: Hirano Y, Mitsudo T, Tamura S
  • 学会等名: The 2021 Congress of the Schizophrenia International Research Society
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Cross-diagnostic Comparisons of Intellectual Ability and Work Outcome in Patients with Mental Disorders: A Multi-center Study (2021)
  • 著者名/発表者名: Sumiyoshi C, Ohi K, Fujino H, Yamamori H, Fujimoto M, Yasuda Y, Uno Y, Takahashi J, Morita K, Katsuki A, Yamamoto M, Okahisa Y, Sata A, Katsumoto E, Koeda M, Hirano Y, et al
  • 学会等名: The 2021 Congress of the Schizophrenia International Research Society
  • 国際学会
• [備考] Asian Consortium on EEG studies in Psychosis
  • URL: http://acep.saturn.bindcloud.jp/
• [産業財産権] 脳波・脳磁図計測中に即時に活動源推定と連続Wavelet変換を行う方法 (2021)
  • 発明者名: 平野羊嗣・田村俊介・中西翔一郎
  • 権利者名: 平野羊嗣・田村俊介・中西翔一郎
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: K2020-0146