自己抗体により規定される「4つの皮膚筋炎」病型の病態解明と特異的治療法の開発

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21H02942
• 配分区分: 補助金
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 藤本 学 大阪大学, 大学院医学系研究科, 教授 (90272591)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2026-03-31
• キーワード: 免疫

研究実績の概要

皮膚筋炎患者から検出される筋炎特異的自己抗体の核内自己抗原であるtranscriptional intermediary factor 1（TIF1）γに対する自己抗体は、皮膚筋炎に特異的に検出され、特に悪性腫瘍合併皮膚筋炎の血清学的マーカーとなる。しかしながら、TIF1に対する自己免疫応答が筋炎の病態に関与しているかどうかは不明である。リコンビナントヒトTIF1γ全長蛋白質を作製し、野生型マウスに繰り返し免疫をおこなった。TIF1γの免疫により、病理組織学的にCD8+T細胞の浸潤を伴う筋線維の壊死/萎縮を呈する筋炎が野生型マウスにおいて誘導され、TIF1γ特異的T細胞、抗ヒトおよびマウスTIF1γ IgG抗体が確認された。そこで、β2-ミクログロブリン欠損（CD8T細胞欠損）、パーフォリン欠損、Igμ欠損（B細胞欠損）、インターフェロンα/β受容体（IFNAR）欠損マウスに、同様に筋炎を誘導したところ、β2-ミクログロブリン欠損、パーフォリン欠損、CD8細胞欠損、IFNAR欠損マウスでは筋炎の発生率と重症度が有意に低かったが、B細胞欠損マウスでは野生型と同等に筋炎を発症した。TIF1γを免疫したマウスのリンパ節T細胞および血清IgGを用いて、移入実験を行ったところ、CD8+T細胞の移入はレシピエントに筋炎を誘発したが、CD4+T細胞やIgGの移入はそうではなかった。ヤヌスキナーゼ阻害薬であるトファシチニブによる治療によって、TIF1γ免疫による筋炎は有意に抑制された。以上より、TIF1γに対する免疫応答は実験的筋炎を引き起こしうるが、CD4+T細胞、B細胞、抗体は主要な役割を持っておらず、CD8+T細胞やI型インターフェロンが病態の中心であると考えられた。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

研究計画に沿って進捗しているため。

今後の研究の推進方策

筋炎特異抗体および筋炎関連抗体の病態に関わるメカニズムの解明を進める。

研究成果

• [雑誌論文] Idiopathic inflammatory myopathies. (2021)
  • 著者名/発表者名: Lundberg IE, Fujimoto M, Vencovsky J, Aggarwal R, Holmqvist M, Christopher-Stine L, Mammen AL, Miller FW.
  • 雑誌名: Nat Rev Dis Primers 巻: 7 ページ: 86
  • DOI: 10.1038/s41572-021-00321-x
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Immune response to dermatomyositis-specific autoantigen, transcriptional intermediary factor 1γ can result in experimental myositis (2021)
  • 著者名/発表者名: Okiyama N, Ichimura Y, Shobo M, Tanaka R, Kubota N, Saito A, Ishitsuka Y, Watanabe R, Fujisawa Y, Nakamura Y, Murakami A, Kayama H, Takeda K, Fujimoto M.
  • 雑誌名: Ann Rheum Dis 巻: 80 ページ: 1201-1208
  • DOI: 10.1136/annrheumdis-2020-218661.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical and laboratory parameters predicting cancer in dermatomyositis patients with anti-TIF1γ antibodies (2021)
  • 著者名/発表者名: Ly NTM, Ma N, Ueda-Hayakawa I, Nguyen CTH, Anada R, Okamoto H, Fujimoto M.
  • 雑誌名: J Dermatol Sci 巻: 104 ページ: 177-184
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2021.10.003.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Myxovirus resistance protein 1-expressing fatal myocarditis in a patient with anti-MDA5 antibody-positive dermatomyositis (2021)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto R, Kotobuki Y, Iga S, Nojima S, Deno R, Hanaoka Y, Tonomura K, Kiyohara E, Nakagawa Y, Ueda-Hayakawa I, Arase N, Fujimoto M.
  • 雑誌名: Rheumatology 巻: 60 ページ: e450-452
  • DOI: 10.1093/rheumatology/keab637.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical characteristics of four myositis-specific autoantibodies with regulatory-approved testing in Japan: A Japanese multi-centre adult myositis patients' cohort (2021)
  • 著者名/発表者名: Ueda-Hayakawa I, Fujimoto M, Sato S, Murakami A, Kawakami A, Mishima M, Seishima M, Suda T, Takehara K, Mimori T, Kuwana M.
  • 雑誌名: J Dermatol Sci 巻: 103 ページ: 53-56
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2021.05.005.
  • 査読あり